最近，由美國斯克里普斯研究所（TSRI）、勞倫斯伯克利國家實驗室（伯克利實驗室）和其他機構開展的一項最新研究，揭示了肌萎縮性側索硬化癥（ALS，也稱為Lou Gehrig病）的一個原因。
TSRI結構生物學教授、伯克利實驗室資深科學家John A. Tainer，與TSRI教授Elizabeth Getzoff是本文的共同資深作者。Tainer稱：“我們的工作支持一個共同的主題，即蛋白質穩定性的喪失會導致疾病。”
Getzoff、Tainer及其同事，專注于突變對SOD蛋白（超氧化物歧化酶）一個編碼基因的影響，他們將相關研究結果發表在最近的《PNAS》雜志。該研究提供證據表明，這些與更嚴重疾病形式相關的蛋白質，在結構上更加不穩定，更容易形成集群或聚合物。
Getzoff稱：“這里的建議是，穩定SOD蛋白的策略，可能對治療或預防SOD相關的ALS是有用的。”
ALS因高危群體以青壯年為主而臭名昭著。該疾病首次引起公眾關注，是在其折磨棒球明星Lou Gehrig的時候，他在1941年死于這種疾病，只有38歲。最近，ALS協會的“冰桶挑戰賽”已經提高了公眾對這種疾病的關注。
ALS可破壞肌肉控制神經元，最終破壞那些控制呼吸的神經元。根據美國疾病控制和預防中心的數據顯示，在任一時間，大約有10000名美國人患上這種疾病，但是在癥狀出現的幾年內，這種疾病幾乎總是致命的。
SOD1突變，是ALS中研究最多的因子，見于大約四分之一的遺傳性ALS案例和7%的普通“分散”ALS案例中。SOD相關的ALS有接近200種變體，每個都與一個獨特的SOD1突變相關。然而，科學家們仍然不贊同，幾十種不同的SOD1突變都會引起同樣的疾病。
SOD1相關的ALS形式一個共同特征是，在受影響的運動神經元及其支持細胞中出現SOD集群或聚合物。即使在與SOD1突變無關的ALS案例中，SOD與其他蛋白質的聚集，也存在于受影響的細胞中。
在2003年，Tainer、Getzoff及其同事，基于他們和其他人對于突變SOD蛋白的研究，提出了“框架失穩”假說。以這種觀點，ALS相關的突變SOD1基因，都編碼結構不穩定的SOD蛋白質形式。不可避免地，這些不穩定的SOD蛋白質當中有一些會失去其正常折疊，足以暴露通常隱藏的粘性元件，而且它們開始彼此相互聚集在一起，能夠保持比神經元凈化系統更快的速度，聚集的SOD聚合物會以某種方法觸發疾病。
在這項新研究中，Tainer和Getzoff實驗室及其合作者，采用先進的生物物理方法，探討一個特定ALS基因“熱點”中的不同SOD1基因突變是如何影響SOD蛋白質的穩定性。
開始，他們檢測了研究最為徹底的SOD突變體（稱為SOD G93A）的聚集動力學，其不同于非突變的、“野生型”SOD。為此，他們開發出一種方法，逐步地誘導SOD聚集，用伯克利實驗室一種創新的結構成像系統（稱為小角度X射線散射光束線，SAXS），對其進行測量。
Tainer實驗室的研究科學家David S. Shin在伯克利實驗室繼續SOD研究，他指出：“我們甚至能在我們加速這個聚集過程之前，檢測這兩個蛋白之間的差異。”
與野生型SOD相比，G93A SOD聚集地更加迅速，但是慢于一種稱為A4V的SOD突變（與一種比較迅速發展的ALS形式相關）。
隨后對G93A和其他5個G93突變體進行的實驗表明，相比于野生型SOD的緊湊折疊結構，突變體形成了長桿狀的聚集體。更迅速形成更長聚集體的突變SOD蛋白質，再次引發了更快速進展的ALS形式。
什么可以解釋這些SOD突變體穩定性減少呢？進一步的檢測集中在一個銅離子的作用，它通常與被包含在SOD結構中，有助于穩定蛋白質。利用另外兩種技術——電子自旋共振（ESR）光譜法和電感耦合等離子體質譜分析（(ICP-MS），研究人員發現，G93突變體SOD攝取銅離子的能力看起來正常，但是在輕度壓力條件下保留銅離子的能力降低，對更嚴重形式ALS相關的SOD突變體來說，這種能力更低。
本文第一作者、Getzoff 實驗室研究生、伯克利實驗室Tainer博士后Ashley J. Pratt指出：“有跡象表明，突變體SOD比野生型SOD更加靈活，我們認為這解釋了它們保留銅離子的相對無力。”
總之，G93突變體SOD似乎具有更松散的結構，更可能漏掉它們的銅離子，從而更容易發生錯誤折疊并粘在一起形成聚集體。
Getzoff和Tainer與該領域的其他研究人員懷疑，突變體SOD的異常相互作用可觸發炎癥，并破壞普通的蛋白質運輸和處理系統，加重并最終殺死受影響的神經元。
Getzoff稱：“因為突變體SOD更容易變形，它們不能正確地保留和釋放它們的蛋白質伴侶。通過定義這些有缺陷的搭檔，我們可以為ALS治療藥物的開發提供新的靶標。”
研究人員還計劃在其他SOD突變體中確認結構穩定性和ALS嚴重程度之間的關系。
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