PNAS：“超級熱點區域”研究或成皮膚癌風險預測新途徑

　　最近，一項刊登在國際雜志Proceedings of the National Academy of Sciences上的研究報告中，來自耶魯大學的科學家們通過研究在人類基因中發現了“超級熱點區域”（hyperhotspots），相比基因組平均水平而言，這些位點對來自太陽光紫外線輻射的敏感程度是前者的170倍。暴露于紫外線輻射中往往是引發皮膚癌的主要原因，而對這些超級熱點區域進行篩選或許能幫助有效預測個體患皮膚癌的風險。

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　　研究者對熱點區域非常熟悉，但對超敏感熱點區域（ultra-sensitive hotspots）卻并不熟悉；研究者Douglas Brash說道，基因組中這些位點的敏感性是其它位點的100倍，名為“環丁烷嘧啶二聚體超熱點”（cyclobutane pyrimidine dimer (CPD) hyperhotspots）就是根據紫外線所誘發的DNA損傷類型而進行命名的，其被認為是能吸引破壞性輻射的“靶心”熱點區域。這項研究中，研究者發現，這種情況通常發生于黑色素細胞（melanocytes）中。

　　研究者表示，我們認為，引發癌癥的DNA損傷和突變發生往往是罕見事件，但研究表明，至少在皮膚癌中，基因組中就存在一些特殊靶點能被紫外線輻射所“擊中”。隨后研究者設計了一種方法來標記CPDs位點，并利用高通量DNA測序技術來對基因組中的標記進行圖譜繪制，隨后他們開發出了一組統計學方法來對與平均基因組相關的CPDs過量表達的位點進行定量分析。

　　研究者指出，這些熱點區域位于基因附近，其能作為紫外線輻射直接損傷細胞的直接通路，研究者所鑒別出的超級熱點區域位點是一組相同的DNA序列，其能控制DNA轉化成為RNA和蛋白質（細胞調節生長的方式）。在紫外線輻射的曬傷程度下，機體皮膚黑色素細胞中的超級熱點區域常常會被紫外線輻射所影響，一個人會實時不斷地經歷由紫外線輻射所引起的特殊細胞生長的扭曲過程，這并不像之前認為的是隨機的或不可預測的。

　　那么為何機體進化不希望擺脫這些問題呢？實際上，進化并不會消除這些靶心，這或許就是一種暗示，即細胞能利用超級熱點區域來感知環境；超級熱點區域的存在表明，由致癌物紫外線輻射等所引發的突變或許并不是完全隨機的，黑色素瘤中與基因調節相關的突變或許在CPD超級熱點區域中出現的頻率是其它地方的2萬倍。

　　如今研究人員開發了一種新方法來推測人群患皮膚癌的風險，評估疾病風險的重要因素就是個體此前紫外線的暴露情況，目前臨床醫生缺乏一種客觀的測定方法，通常依賴于患者對以前曬傷的記憶，如果醫生們能對來自患者機體一小塊皮膚進行超級熱點區域的檢測，他們就能獲取這些位點此前曬傷所造成的DNA損傷的真實圖像，從而就能更好地理解患者的暴露史及患皮膚癌的風險。因此，皮膚科醫生應該密切關注高危人群，以便能夠盡可能早地診斷并治療皮膚癌患者。

　　原始出處：

　　Sanjay Premi, Lynn Han, Sameet Mehta, et al. Genomic sites hypersensitive to ultraviolet radiation, Proceedings of the National Academy of Sciences (2019). DOI: 10.1073/pnas.1907860116