質子泵抑制劑(PPI)在治療與酸相關的胃炎?胃潰瘍?消化道出血">上消化道出血等疾病時具有較高的臨床使用率和治療價值,對大部分患者而言,該藥的不良反應少,應用較安全,而對于上消化道出血合并痛風的患者,PPI類藥物誘發痛風急性發作的病例常有報導?筆者將我科收治的1例PPI類藥物誘發痛風急性發作的患者結合相關文獻進行分析,探討其發生機制和防治措施,現報道如下:
1.病例介紹
患者,男,63歲?因“解黑便7d”非急診入院?患者自訴7d前無明顯誘因下出現解黑便,量少,伴乏力?惡心?頭暈?眼花?四肢關節疼痛,無嘔吐?嘔血?腹痛?腹脹?腹瀉,無畏寒?發熱?咳嗽?咳痰?胸痛?頭痛?心悸?暈厥等其它不適癥狀,病后曾到當地縣醫院就診,診斷:①上消化道出血;②失血性貧血;③痛風?經抑酸護胃?止血?輸血等對癥治療后,已無解黑便,但四肢關節腫痛無明顯緩解?今為求進一步診治而來我院,門診擬診斷:①上消化道出血;②痛風,收入我科住院治療?自起病以來,精神尚可,睡眠?食欲差,小便正常,大便如上述,體重未見明顯改變?既往有痛風病史10余年,長期口服激素?止痛藥治療;40余年飲酒史,飲白酒(20°)約1斤/天,已戒2周;曾有“上消化道出血”2次;余史無特殊?
查體:T37.1℃,P96次/分,R20次/分,BP20.08/10.51kPa,神清,被動平臥位,貧血貌,全身皮膚黏膜輕度蒼白,鞏膜無黃染,淺表淋巴結未觸及腫大,心?肺?腹檢查未見陽性體征,雙膝關節紅腫?皮溫高?壓痛,四肢關節可見數顆大小不一的痛風石,神經系統檢查結果為陰性?
輔助檢查:血常規:白細胞12.4×109/L;中性粒細胞數11.22×109/L;中性粒細胞百分比90.50%;紅細胞2.60×1012/L;血紅蛋白65g/L;血沉56mm/h;尿酸455μmol/L?胃鏡檢查及分期:胃竇多發性潰瘍(A2,H2)?診斷:①上消化道出血(胃竇多發性潰瘍);②痛風;③中度貧血?入院后給予低嘌呤飲食,經過PPI類(蘭索拉唑)藥抑酸護胃?輸血?口服碳酸氫鈉?補液?改善循環及對癥支持治療后,上消化道出血基本控制,但四肢關節腫痛仍有反復,偶有痛風急性發作,隨改用H2受體拮抗劑(西咪替丁)代替PPI類藥(蘭索拉唑),小劑量激素控制發作,關節腫痛較前緩解,痛風未再急性發作,病情好轉出院?
2.討論
本文分析的是一例典型上消化道出血合并痛風病例,患者長期飲酒可加重痛風,口服激素?止痛藥雖可緩解痛風急性發作,但長期應用可引起胃黏膜受損,嚴重時可致上消化道出血?上消化道出血后,血紅蛋白吸收(尿酸代謝增加)?血容量低?尿量減少等多種原因可致尿酸生成增加?排泄減少,極易誘發痛風性關節炎的急性發作,為緩解癥狀,患者繼續口服激素?止痛藥?秋水仙堿等藥物控制癥狀,加重胃黏膜受損,可再次引起上消化道出血,導致尿酸升高,痛風反復發作,形成惡性循環,引起貧血加重?痛風石變大?關節畸形等嚴重并發癥,痛風急性發作的次數和關節腫痛的敏感性增加,使病情加重?在臨床工作中,PPI類藥物治療上消化道出血合并痛風的患者引起痛風急性發作的病例常有報道,本病例在治療上通過用組胺H2受體拮抗劑代替PPI后,關節腫痛緩解,痛風未再急性發作,病情好轉,可知PPI類藥物可能存在誘發痛風急性發作的因素或干擾尿酸代謝?排泄的機制,H2受體拮抗劑藥物可能存在緩解痛風急性發作因素?
關于PPI類藥物引起痛風急性發作有多項臨床研究,Meier等[1]進行了一項超過53000人樣本量的病例對照研究證明,痛風發病率的增加與奧美拉唑的使用沒有明確關系,但可引起痛風患者痛風性關節炎的急性發作,可知PPI類藥物與痛風性關節炎的急性發作有一定的相關性?韋琪等在使用質子泵抑制劑治療80例有痛風病史的上消化道出血患者中,72例發生急性痛風性關節炎,發生率為90.00%,說明質子泵抑制劑可誘發有痛風病史的上消化道出血患者發生急性痛風性關節炎?李媛等通過觀察2例上消化道出血合并痛風的患者發現,質子泵抑制劑可致痛風關節炎急性發作,停用蘭索拉唑,改為西咪替丁,其余治療不變,2d后疼痛逐漸緩解,8d后病情緩解予以出院,痛風未再發作?袁鋼通過20例痛風合并胃黏膜損害的病人作對照研究發現,使用質子泵抑制劑(泮托拉唑凍干粉針劑)后,患者血尿酸?尿液pH升高,血液pH下降,且CL-升高?K-降低,這些指標的變化提示PPI類藥物可能對腎小管酶產生抑制作用,致機體腎小管酸堿平衡紊亂和(或)尿酸代謝障礙,引起痛風的加重;王淑玲等通過收集8例PPI致痛風性關節炎復發患者的資料分析發現,痛風性關節炎復發的機制可能與PPI類藥物在特定條件下通過抑制腎臟H+-K+-ATP酶引起腎臟微環境酸堿失衡?尿酸排泄減少有關,也可能與消化道出血時血容量不足有關,還可能與腎臟調節能力?協同作用受損有關?根據上述研究并結合本病例患者分析可知,痛風患者長時間用藥后,多伴有胃黏膜損傷,嚴重者可伴有上消化道出血,因此,痛風伴有上消化道出血的患者,使用PPI類藥物有增加痛風急性發作的風險,其發生機制可能是:①PPI類藥物可抑制H+-K+-ATP酶,使患者胃酸pH水平升高改變血液pH值,影響尿酸的代謝?②抑制腎臟H+-K+-ATP酶,腎臟調節酸堿能力受損,影響尿酸的代謝?③上消化道出血后,機體血容量不足,尿酸排泄障礙?④應激或藥物影響機體的免疫反應,使痛風關節及其周圍組織出現炎癥反應,導致痛風性關節炎急性發作?PPI類藥與H2受體拮抗劑(H2-RA)同是抑酸藥,被臨床廣泛用于酸相關性消化道疾病的治療,但其藥理機制和作用強度各不相同,PPI類藥物較H2-RA具有起效快?抑酸作用強?持續時間長等優點,其控酸?干擾酸堿代謝失衡的能力明顯大于H2-RA,應用H2-RA緩解痛風發作的機制可能與此藥物作用比較緩和有關,除此之外,H2-RA還具有抑制細胞色素P450酶?與雌激素受體結合等其他作用[6],是否與尿酸的代謝?排泄及痛風發作的炎癥反應有關,尚需進一步研究?
綜上所述,上消化道出血合并痛風的患者,為使病情快速緩解和改善,防止痛風急性發作,在治療上,首先,囑患者低嘌呤飲食,應用黃嘌呤氧化酶抑制劑(XOI),大量飲水,提前應用碳酸氫鈉片防止尿酸過多生成?促進尿酸排泄,避免痛風的急性發作?其次,在PPI類藥物使用期間,應注意定期復查尿酸,觀察痛風發作情況,若發現患者不明原因的尿酸升高或誘發痛風發作時,應考慮PPI類藥物所致的可能性,及時調整抑酸藥物或換用H2受體拮抗劑?最后,對于急性發作的痛風,小劑量激素治療急性痛風性關節炎,具有起效快?癥狀緩解迅速等良好的臨床療效,無明顯不良反應,其效果優于秋水仙堿和NSAIDs,或者小劑量秋水仙堿聯合塞來昔布治療,以減少藥物的副作用和對胃黏膜的損傷,慎重使用PPI類藥物?