中樞神經系統感染疾病
病毒性腦炎、化膿性腦膜炎等，這些疾病與Reye綜合征的主要區別是其腦脊液伴有炎癥改變，不伴有肝功能異常、血氨升高及肝臟脂肪變性。
急性中毒性腦病
與Reye綜合征的共同點：伴有全身性感染和腦病的表現：驚厥和意識障礙等。腦脊液與Reye綜合征類似壓力升高無炎癥改變。但是急性中毒性腦病沒有線粒體病變，所以不伴內臟脂肪變性，若治療及時病程較瑞氏綜合征為輕。
病毒性肝炎
當病毒性肝炎出現腦癥狀時注意與Reye綜合征相鑒別。病毒性肝炎是有黃疸和持續性肝功能損害。
遺傳代謝病
部分遺傳代謝性疾病影響線粒體的功能，所以其臨床表現與瑞氏綜合征相似。如尿素循環障礙、Leigh綜合征、中鏈和長鏈脂肪酸酰基輔酶缺陷等。這些遺傳代謝病多起病較早且有相同癥狀的反復發生，體格及智力發育落后。遺傳代謝病的確診要靠血尿代謝篩查、酶活性測定及基因分析等方法。