核苷酸結合的寡聚化結構域蛋白2(NOD2)能感應細菌肽聚糖，誘導促炎和抗菌反應。NOD2信號的失調參與了多種炎癥性疾病的發生。最近有報道稱，S-棕櫚酰化是一種新型的翻譯后修飾，在NOD2的膜結合和配體誘導的信號轉導中起著關鍵作用，但它對NOD2穩定性的影響尚不清楚。
近日，中山大學生命科學學院生物控制國家重點實驗室的研究人員在Cell Death & Differentiation雜志上發表了題為“Palmitoylation restricts SQSTM1/p62-mediated autophagic degradation of NOD2 to modulate inflammation”的文章，該研究揭示了S-棕櫚酰化通過與自噬的串擾來控制NOD2穩定性的調節作用，并為S-棕櫚酰化功能障礙與炎癥性疾病的發生之間的關系提供了洞察力。
根據先前的研究，鋅指DHHC結構域5(ZDHHC5)可以S-棕櫚酰化NOD2，這是病理條件下膜募集所必需的步驟。由于S-棕櫚酰化也可能控制蛋白質的運輸和穩定性。在本研究中，研究人員首先通過應用一種通用的S-棕櫚酰化抑制劑——2-溴棕櫚酸酯(2bp)，以減少HCT116細胞中的S-棕櫚酰化，來檢查S-棕櫚酰化是否影響NOD2的降解，結果發現，S-棕櫚酰化增強NOD2的蛋白質穩定性。
在本研究中，研究人員發現，抑制S-棕櫚酰化有助于SQSTM1/p62介導的NOD2的自噬降解，而ZDHHC5對NOD2的S-棕櫚酰化促進了NOD2的穩定性。
此外，研究人員還在自身炎癥性疾病中發現，NOD2短亞型的一個功能增益R444C變體(NOD2S-R444C)，它通過其高S-棕櫚酰化水平引起過度炎癥。
由于ZDHHC5增強S-棕櫚酰化是促進NOD2S-R444C變異體的穩定性和過度炎癥激活的原因，作者接下來研究了siRNAs敲除ZDHHC5是否會削弱NOD2S-R444C變異體的過度激活。在機制方面，作者證實了NOD2S-R444C突變體與ZDHHC5有較強的結合能力，促進其S-棕櫚酰化，并通過減少與SQSTM1/p62的相互作用來抑制其自噬降解。
NOD2S-R444C變異是如何導致過度炎癥
在本研究中，作者證明了ZDHHC5對NOD2的S-棕櫚酰化降低了它與貨物受體SQSTM1/P62的結合能力，抑制了它的自噬降解，最終促進了NOD2介導的炎癥反應。作者進一步發現了一個功能增強的NOD2s-R444C變異體，它通過增強S-棕櫚酰化水平與過度炎癥有關。
本研究強調S-棕櫚酰化調節的NOD2自噬降解在炎癥性疾病的發生中起關鍵作用，并將有助于NOD2相關艾滋病患者的診斷和精確治療。