STTT：南醫大張業偉團隊使用工程化細胞外囊泡增強胰腺癌治療效果

　　胰腺癌（Pancreatic cancer ）是一種高度侵襲性和致死性的惡性腫瘤，在所有癌癥類型中，它是癌癥相關死亡的第三大貢獻者。腫瘤細胞與腫瘤微環境（TME）之間的復雜關系影響著腫瘤的生長和對治療的抵抗。在TME中，腫瘤相關成纖維細胞（CAF）參與調控胰腺癌的發病過程，包括腫瘤生長、免疫逃避、治療抵抗和細胞外基質（ECM）重塑。因此，靶向調控CAF是提高胰腺癌療效的潛在策略。

　　近日，南京醫科大學第二附屬醫院張業偉教授團隊在 Signal Transduction and Targeted Therapy 期刊發表了題為：Engineered extracellular vesicles for targeted reprogramming of cancer-associated fibroblasts to potentiate therapy of pancreatic cancer 的研究論文。

　　該研究使用工程化細胞外囊泡實現了對腫瘤相關成纖維細胞（CAF）的靶向重編程，進而調控胰腺癌的腫瘤微環境（TME），為提高胰腺癌患者的化療效果提供了一種全新策略。

　　近年來，細胞外囊泡（EV）在細胞間通訊中的作用及其潛在的治療應用引起了科學界的興趣。EV是由細胞釋放的一種膜結合的細胞囊泡，可將生物活性分子傳遞到受體細胞。EV可通過外源性負載將遺傳物質或治療藥物運送至靶點。此外，還可以對EV進行修飾以提高其遞送效率和靶向特異性，這將使患者的治療結果最優化。

　　骨髓間充質干細胞（BMSC）是一種具有多向分化潛能的干細胞，具有抗腫瘤和抗纖維化的特性。BMSC的臨床前和臨床效果已被廣泛研究，由于BMSC是自體干細胞，具有較高的安全性和最小的免疫排斥反應。此外，BMSC是CAF的潛在來源之一。在腫瘤發展過程中，BMSC可募集到TME并分化為CAF。

　　骨髓間充質干細胞來源的細胞外囊泡（BMSC-EV）具有歸巢能力，既具有細胞外囊泡的固有優勢，又具有與BMSC相關的特性，有望成為靶向胰腺癌CAF的有效治療手段。通過對貨物成分的操作，結合對EV靶向能力的提高，將能夠將治療藥物特異性遞送到CAF，調節其功能并抑制其促腫瘤作用。這一策略是一種獨特的方法，可以阻斷CAF與癌細胞之間的相互作用，逆轉纖維化TME，從而提高治療效果。

　　miRNA是一類非編碼小分子RNA，通過與mRNA的3′-UTR區結合，抑制基因翻譯或下調靶基因水平，參與調控疾病的發生發展。之前的研究表明，miR-138-5p可以利用多種機制抑制癌細胞，從而阻止癌癥進展。此外，miR-138-5p能夠抑制ZEB2的表達，逆轉肺上皮細胞的纖維化表型。

　　間充質干細胞（MSC）來源的EV中的miR-138-5p可靶向SIRT1基因，抑制人真皮成纖維細胞的增殖和遷移，下調NF-κB、α-SMA和TGF-β1的水平。然而，之前并沒有關于miR-138-5p在CAF中的功能的研究。

　　吡非尼酮（PFD）是一種抗纖維化藥物，用于治療特發性肺纖維化（IPF）。PFD在不同的動物模型中均具有抗炎、抗纖維化和抗氧化功能。此外，在腫瘤治療中，PFD被證明可以有效地抑制TGF-β的表達，從而抑制CAF的活化和膠原的產生，從而阻止腫瘤的進展。

　　在這項研究中，研究團隊旨在開發工程化細胞外囊泡，用于靶向重編程腫瘤相關成纖維細胞（CAF）并調節胰腺癌中的腫瘤微環境（TME）。

　　研究團隊將從骨髓間充質干細胞（BMSC）獲得的EV上裝載了miR-138-5p和抗纖維化藥物吡非尼酮（PFD），并使用整合素α5靶向肽進行表面修飾——命名為IEV-PFD/138，，以重編程CAF并抑制其促腫瘤生成作用。整合素α5 靶向肽修飾增強了EV靶向CAF的能力。miR-138-5p直接抑制了FERMT2-TGFBR1復合物的形成，從而抑制TGF-β信號通路的激活。此外，miR-138-5p通過直接靶向FERMT2-PYCR1復合物抑制脯氨酸介導的膠原蛋白合成。EV中的miR-138-5p和PFD的組合協同促進了CAF重編程，并抑制了CAF的促癌作用。使用原位富含基質和患者來源的異種移植小鼠模型進行的臨床前實驗同樣取得了有希望的結果。特別是，IEV-PFD/138有效地對CAF進行了重編程和TME重塑，從而降低了腫瘤壓力，增強了吉西他濱灌注，改善了腫瘤缺氧，并提高了癌細胞對化療的敏感性。