Science子刊丨沒事曬曬太陽日光能增強免疫系統對抗感染的能力

　　免疫反應表現出強烈的晝夜節律性，增強的細菌清除通常與生物體的活躍期同步。盡管提供了大量的細胞抗菌防御，嗜中性粒細胞的生物鐘卻知之甚少。

　　2025年5月23日，新西蘭奧克蘭大學Christopher J. Hall團隊在Science Immunology（IF=17.8）在線發表題為“A light-regulated circadian timer optimizes neutrophil bactericidal activity to boost daytime immunity”的研究論文，該研究發現光調節晝夜節律計時器優化中性粒細胞殺菌活性，以提高日間免疫力。

　　在這里，研究人員使用幼體斑馬魚來探索時鐘基因在中性粒細胞感染過程中的作用。Per2是中性粒細胞產生活性氧(ROS)和通過增強高遷移率族蛋白1a (hmgb1a)的感染反應性表達來殺死細菌所必需的。Per2的Cry結合結構域是調節嗜中性粒細胞殺菌活性所必需的，缺乏Cry1a的嗜中性粒細胞具有增強的殺菌活性和感染反應性hmgb1a表達。一個具有BMAL1和核因子κB結合基序的保守順式調控元件控制感染反應性hmgb1a表達至光期。嗜中性粒細胞中BMAL1基序的突變減弱了光對殺菌活性和hmgb1a表達的引發效應。這些發現確定了一個光響應細胞內在計時器，它控制抗菌活性的時間變化。

　　生物鐘是一個有25億年歷史的細胞計時器，它協調生物體的活動，為日常環境挑戰做準備。宿主對細菌感染的反應表現出強烈的晝夜節律性，在動物的早期活躍期經常觀察到免疫反應高峰。這種適應很可能是為了在有機體活動期間，使增強的抗菌免疫反應與增加的感染威脅同步。內源性晝夜節律的遺傳或環境(如倒班或時差)破壞會增加感染的易感性。因此，瞄準生物鐘可能是對抗感染的一種令人興奮的方法。

　　生物鐘的核心由轉錄因子clock和BMAL1(由Arntl編碼)組成，它們形成異二聚體并驅動時鐘控制基因(CCGs)的節律表達。這些CCGs包括其他核心時鐘組件，周期2 (Per2)及其綁定伙伴cryptochrome 1 (Cry1)。雖然CRY1作為CLOCK:BMAL1驅動的轉錄的阻遏物的功能已經被很好地確定，但是PER2的作用不太清楚，有證據表明它既可以支持也可以拮抗CRY1介導的阻遏。缺乏生物鐘的小鼠已被證明在清除病原體腸道沙門氏菌(沙門氏菌)的能力方面喪失了晝夜節律變化。此外，淋巴細胞、樹突細胞和單核細胞/巨噬細胞內晝夜節律鐘成分的譜系特異性消融已經揭示了內在晝夜節律鐘在免疫細胞內運作以協調免疫反應。時鐘:BMAL1可能通過調節轉錄許可的染色質，與其他轉錄因子合作驅動組織特異性節律CCG表達。

　　對CLOCK:BMAL1結合位點的研究表明，許多位點具有鄰近的核因子κB (NF-κB)結合基序，這增加了CLOCK:BMAL1在炎癥或感染過程中節律性啟動NF-κB結合以啟動節律性免疫反應的可能性。盡管它是最豐富的循環白細胞，并提供大量的細胞抗菌防御，但對嗜中性粒細胞的時鐘機制知之甚少。中性粒細胞在全身的運輸受到嚴格的晝夜節律控制，在靜止期循環中數量增加。在活躍期，嗜中性粒細胞遷移到外周組織，在那里它們被認為提供了針對細菌相遇的增強的免疫監視。時鐘成分是否在中性粒細胞內細胞自主地直接調節晝夜節律門控殺菌活性仍然未知。

Per2缺乏會增加細菌感染的易感性（圖源自Science Immunology）

　　該研究表明，中性粒細胞殺菌活性是循環參與的，受核心時鐘成分Per2和Cry1a的轉錄控制，并在活躍期增強宿主保護。該工作為免疫細胞中CCGs的轉錄調節提供了基本的機制見解，描述了進化上保守的蛋白質HMGB1的額外功能，有助于解釋宿主抗菌防御的時間變化，并提高了靶向嗜中性粒細胞時鐘的可能性，以更好地管理細菌感染。

　　這項研究首次描繪出"光-Per2-Cry1a-hmgb1a"調控軸如何通過保守的BMAL1/NF-κB元件增強日間免疫防御。不僅解釋了中性粒細胞殺菌活性的晝夜差異現象，更揭示了生物鐘蛋白Per2的非經典功能——通過與Cry1a形成"分子剎車"系統來調控免疫效應基因。該發現為臨床時間療法提供新靶點，特別對輪班工作者等生物鐘紊亂人群的感染防治具有重要啟示。研究建立的斑馬魚中性粒細胞特異性基因編輯體系，為免疫細胞功能研究提供了創新技術平臺。

　　參考信息：

　　https://www.science.org/doi/10.1126/sciimmunol.adn3080