馬薩諸塞大學的研究人員在 Science 子刊 Science Translational Medicine 上發表了題為：Nanoparticle delivery of innate immune agonists combined with senescence-inducing agents promotes T cell control of pancreatic cancer 的研究論文。
該研究表明，使用納米顆粒遞送先天性免疫激動劑（STING激動劑、TLR4激動劑）聯合衰老誘導劑（MEK抑制劑、CDK4/6抑制劑），能夠促進T細胞控制胰腺癌，產生了強大的T細胞驅動和I型干擾素介導的腫瘤消退和長期生存。
此前的研究表明，RAS靶向療法不僅可以通過上調腫瘤細胞的MHC-I分子來增加抗原呈遞，還可以誘導細胞衰老和隨后的衰老相關分泌表型（SASP），包括能夠以動態方式重塑免疫抑制性TME的血管生成和炎癥因子。
在KRAS突變的肺腺癌模型中，靶向下游KRAS信號通路的絲裂原活化蛋白激酶激酶（MEK）抑制劑曲美替尼（Trametinib，簡稱T）和細胞周期素依賴性激酶4/（CDK4/6）抑制劑帕柏西利（Palbociclib，簡稱P）的聯合治療可誘導促炎性的衰老相關分泌表型（SASP），導致NK細胞介導的肺腫瘤消退。相比之下，在KRAS突變的胰腺導管腺癌（PDAC）模型中，使用相同的T/P治療方案治療可誘導促血管生成的SASP，促進血管重塑和內皮細胞激活，從而增加化療藥物的遞送、細胞毒性T淋巴細胞轉運和抗PD-1免疫檢查點療法的療效。
這些針對特定器官的免疫反應的差異似乎是由宿主微環境決定的。特別是最近發現，在PDAC的腫瘤微環境中普遍存在的成纖維細胞有助于抑制T/P治療后的促炎性SASP因子，并增強NK細胞和CD8+T細胞的免疫反應。
針對PDAC的腫瘤微環境驅動的免疫抑制機制導致激活了干擾素調節因子（IRF）的表達和下游干擾素信號通路，這表明激活干擾素信號通路可能是激活PDAC中細胞毒T淋巴細胞活性的一種方法。
STING（干擾素基因刺激因子）通路是I型干擾素產生的主要調節因子，現已成為一種重要的先天免疫通路，可增強抗腫瘤NK細胞和T細胞免疫。在體外和小鼠體內的臨床前研究中，給予cGAMP和其他合成的STING激動劑已被證明可以刺激抗原呈遞的樹突狀細胞，重編程免疫抑制性巨噬細胞，減少抑制性的調節性T細胞（Treg）的數量，并增加CD8+T細胞的激活，從而產生抗腫瘤效果。
雖然STING激動劑作為潛在的免疫療法具有很大的潛力，但由于以下原因，其臨床開發受到了限制：
1、由于細胞攝取量有限和血漿半衰期較短，STING激動劑的藥代動力學特性和生物利用度不佳；
2、系統性給藥時可能出現的不良毒性和免疫抑制效應；
3、包括胰腺在內的一些腫瘤部位難以進行腫瘤內注射。
為了克服這些局限性，研究團隊設計了基于脂質的納米顆粒，使STING激動劑能夠在全身范圍內被遞送，并由于其較小的尺寸和“隱形”表面涂層而優先沉積和被腫瘤周圍的“滲漏”區域內的抗原呈遞細胞攝取，從而延長了循環時間。利用納米顆粒可以作為多種免疫刺激劑載體的事實，研究團隊不僅將STING激動劑環二鳥苷單磷酸（cdGMP）裝載到納米顆粒中，還將Toll樣受體4（TLR4）激動劑單磷酸脂質A（MPLA）裝載到納米顆粒中，以進一步刺激Ⅰ型干擾素（IFN）反應。
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研究團隊在黑色素瘤和三陰性乳腺癌模型中證明，在納米顆粒中系統性共遞送STING和TLR4激動劑，可使它們進入甚至血管化不良的腫瘤微環境（TME）中，并導致比僅攜帶單一激動劑的納米顆粒更高的干擾素β（IFN-β）產生。在這些腫瘤模型中，免疫-納米顆粒療法導致了強大的先天性免疫反應（抗原呈遞細胞和自然殺傷細胞）和適應性免疫反應（細胞毒性T淋巴細胞），抑制了腫瘤生長，延長了生存時間，這種治療效果無法通過直接遞送激動劑或抗PD-1單抗治療實現。
研究團隊推測，將T/P療法與免疫-納米顆粒療法結合起來，可以協調免疫細胞、腫瘤細胞和腫瘤微環境中的血管之間的免疫抑制網絡，從而產生持久的抗腫瘤T細胞反應。
在這項研究中，研究團隊使用同基因移植和原發性PDAC小鼠模型，發現聯合治療導致腫瘤微環境中多種細胞類型對免疫-納米顆粒的攝取增加，激活了I型干擾素和與SASP相關的細胞因子和趨化因子，并上調了腫瘤細胞和抗原呈遞細胞上的抗原呈遞，最終導致持續的IFN-α和IFN-β受體亞基1（IFNAR）依賴的、由CD8+T細胞介導的抗PDAC免疫反應。
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總的來說，該研究開發了一種免疫療法方法，通過脂質納米顆粒共封裝的STING和TLR4先天性免疫激動劑與衰老誘導RAS靶向療法結合，可以通過衰老相關分泌表型（SASP）重塑PDAC的免疫抑制性腫瘤微環境。將該聯合療法應用于PDAC小鼠模型，能夠增強PDAC腫瘤微環境中多種細胞類型對納米顆粒的攝取，誘導I型干擾素和其他促炎信號通路，增加腫瘤細胞和抗原呈遞細胞的抗原呈遞，并隨后激活先天性免疫反應和適應性免疫反應。
這種雙管齊下的治療策略產生了強大的T細胞驅動和I型干擾素介導的腫瘤消退和長期生存。因此，將局部免疫激動劑遞送與系統性腫瘤靶向治療相結合，可以協調I型干擾素驅動的先天性免疫反應和適應性免疫反應，產生持久的抗腫瘤效果，以對抗胰腺導管腺癌（PDAC）