Science子刊：利用基因緩解疼痛

　　倫敦大學學院(UCL)的研究人員發現，一種名為 FKBP51 的蛋白可以通過糖皮質激素信號調控小鼠的非急性疼痛感知。這一研究成果公布在2月10日的Science Translational Medicine雜志上。

　　疼痛問題不可小覷，這種不愉快的感覺和情緒方面的體驗往往和實際或者潛在的傷害相聯系，疼痛可以按照不同的分類方式分為急性痛和慢性疼痛、心理性和器質性疼痛，以及臨床痛與實驗室誘導痛。其中慢性疼痛因其持續時間長，遷延難愈，常導致一系列的社會、家庭、心理和行為問題，并導致機體功能失調，免疫力下降和誘發各種并發癥，使患者生活質量嚴重受損，給社會造成巨大的損失。因此，近年來慢性疼痛的研究日漸受到人們的關注。

　　應激與慢性疼痛時常同時發生，但這其中到底有多少應激與慢性疼痛相關信號依然是個謎，之前的研究表明FKBP51 參與了人類和嚙齒動物的應激應答，而最新研究則顯示這一因子也許參與了這兩個過程，因此FKBP51 將能作為潛在靶標，用于治療緩解長期持續的疼痛。

　　“這項研究指出應激信號通過刺激糖皮質激素的分泌，成為了一種關鍵的慢性疼痛調節因子，”來自美國特拉華大學的神經免疫學家Jaclyn Schwarz說（未參與該項研究），“作者提出了強有力的證據，證明了一個長期推測：急性疼痛與慢性疼痛的機制截然不同。”

　　糖皮質激素受體是一種重要的應激和炎癥反應調控因子，而FKBP51 則是一種細胞內蛋白，負調控糖皮質激素信號。之前的研究表明人體內FKBP51 基因發生突變會導致蛋白過量表達，增加個體更加無法忍受創傷后疼痛，而且這些突變也與抑郁癥和創傷后應激障礙 (PTSD)有關。當糖皮質激素受體被激活時，皮質醇會與受體結合，大腦中FKBP51 水平增加，應激反應就會延長。在慢性疼痛發生時，FKBP51 似乎也能通過調控糖皮質激素受體功能，促進炎癥和疼痛的敏感性。

　　倫敦大學學院的Sandrine Géranton等人利用FKBP51 基因敲除小鼠，發現相比于野生型，敲除后小鼠能更好的應對由于關節炎與神經損傷導致的長期慢性疼痛。研究人員還利用脊髓siRNA在炎癥出現之前和之后敲除FKBP51，結果發現敲除小鼠同樣也會減少疼痛敏感性。第三項實驗是通過一種FKBP51抑制劑：SAFit2 注入到脊髓中，也引發了類似的疼痛敏感性降低。

　　這三項實驗初期，脊髓中早期疼痛信號并不會由于缺乏 FKBP51而受到影響，FKBP51 基因敲除小鼠也依然能感覺到由于熱，冷或機械刺激導致的急性疼痛。

　　研究人員確認了FKBP51 和糖皮質激素受體在脊髓內同一個神經元都能表達，之后他們利用一種糖皮質激素藥物拮抗劑檢測是否FKBP51 都能調控受傷與對照小鼠體內的糖皮質激素介導疼痛敏感度。在未受傷的野生型小鼠或者敲除小鼠中，糖皮質激素受體信號具有抗炎癥作用，“但是當野生型小鼠受傷時，糖皮質激素受體信號就會切換到促炎癥反應，”Géranton 說，“而這在基因敲除小鼠內并不會發生。”

　　“未來FKBP51 可能可以作為慢性疼痛患者的潛在治療靶點，尤其是那些出現某種身體創傷或損傷的患者”。