Science新文章：危險免疫紅色警報

　　人體的免疫系統的設置就像一個家庭安全系統;細胞外面的傳感器就像行動探測器一樣，當有入侵者在灌木叢中移動時就會發出滴答聲響，細菌似乎就是這樣的嫌疑犯。十多年來，研究人員已經知道一組稱之為Toll樣受體(TLR)的外部傳感器能夠檢測到細菌就在附近。

　　現在來自北卡羅來納大學醫學院的研究人員確定了細胞內部的一個傳感器信號通路。這些內部傳感器就像屋內的行動探測器：他們會觸發求助警報——來自免疫系統的反應。這項發表在9月13日《科學》(Science)雜志上的新研究表明，外部和內部傳感器協同作用檢測了細菌細胞膜的相同的組件：脂多糖(LPS)分子。

　　通過揭示免疫系統區別可疑活動及真正威脅的機制，這項研究有可能促成感染性休克新療法。感染性休克是免疫系統對細菌感染出現的一種過度反應，其造成的弊大于利。

　　論文的資深作者、微生物學和免疫學助理教授Edward A. Miao 博士說：“在抗感染防御過程中，你希望能夠將停留在細胞外以及進入到細胞內的細菌區別開來。你可以將外部傳感器視作是一種黃色警報;它們告訴我們有細菌存在。但這些細胞有可能是存在于錯誤地方的一些普通細菌，也可能是能夠引起嚴重感染的極危險細菌。內部傳感器發揮紅色警報作用;它們警告我們存在有不良意圖的細菌，它們具有侵入和操控我們細胞的遺傳能力。”

　　機體通過提高受攻擊區域附近的血管通透性來對細菌感染做出反應，使得免疫系統細胞離開血流，尋找并破壞細菌。流體滲漏到感染周圍的區域，引起特征性的腫脹。這有利于對抗感染，但當感染失去控制時，全身發生這樣的免疫反應，會造成血壓下降，心臟負擔過重，導致器官衰竭甚至死亡。在美國每年有75萬人遭受感染性休克，造成了近170億美元的花費。

　　大約一半的感染性休克病例是由于生成LPS(又稱內毒素)的細菌所引起。事實上，大部分關于內毒素性休克的知識都來自于給動物注射高劑量的LPS研究。例如，以往的研究指出了TLR4基因的細胞外部傳感器作用，沒有TLR4基因的小鼠抵制內毒素性休克。

　　在2013年1月Science雜志上的一項研究中，Miao和同事們證實在細菌進入細胞之時一種叫做caspase-11的傳感器caspase-11聽到了警報。但他們并不清楚構成細菌細胞的成千上萬的分子中哪些分子啟發了這一新傳感器。

　　在當前的研究中，Miao和同事們調查了異物的哪些部分遭到了檢測。他們拆開并將細菌的不同組塊傳送到了細胞的胞質室區內。讓他們驚訝地是，他們發現細胞內的caspase-11和細胞外的TLR4傳感器一樣，正在檢測同一分子LPS。研究人員想知道兩種傳感器之間是否存在某種關聯。

　　通過在敗血癥動物模型中開展大量的實驗，Miao研究小組證實內部和外部警報通過一個兩步防御機制協同發揮作用：TLR4S首先看到細胞外面的 LPS，其將內部caspase-11警報設置到警戒狀態。當達到極高劑量時，LPS進入細胞，使caspase-11警報出錯。最終生成了導致細胞死亡的紅色警報信號。在感染過程中，免疫系統實質上是放火燒掉入侵細菌周圍的房子，來奪去它的復制場所，使其暴露于更有效的免疫防御。然而，在敗血癥過程中，太大的火勢造成了休克的發生。

　　Miao說闡明傳感器響應細菌感染激活的機制，可能有助于研究人員開發出一些新方法預防或治療感染性休克。

　　“我們在患者體內看到的感染性休克比我們在實驗系統中看到要復雜的多。我們將要詢問的下一個問題是，是否相同的傳感器在感染性休克患者體內出現了異常，如果這樣我們就可以找到一種方法阻斷它們從而阻止患者死亡，”Miao說。