Science癌癥免疫療法的神秘機制

　　近年來令人興奮的癌癥治療方法其實并不多，其中癌癥免疫療法利用的是免疫系統能破壞惡性腫瘤。一類這樣的治療方法可靶定CTLA4，也就是在殺傷T細胞表面表達的一個分子，能阻斷它們的增殖。阻斷CTLA4的抗體藥物，從而會激發殺傷T細胞反應，這可以靶定癌細胞，并明顯延長許多黑色素瘤患者的生存期。

　　但是并不是所有的患者都會對這種治療產生反應：一些患者能生存很多年，而其他一些患者則根本沒有反應。這其中的原因到底是什么，一直都是癌癥研究領域的一大謎題。

　　在最新的一項研究成果中，來自美國NIH過敏及傳染性疾病研究所的研究人員在健康個體中敲除了T細胞中的一種稱為LRBA的基因，結果發現CTLA4蛋白水平會急劇下降，這其中的關聯也許用于解釋CTLA4免疫療法的成功與否，這一研究成果公布在7月24日的Science雜志上，同期Science雜志上也發表了一篇評述性文章。

　　CTLA4由237個氨基酸組成，是I型跨膜糖蛋白，激活的T細胞高表達CTLA4，與CD28競爭性結合B7分子，從而抑制T細胞活化，而CTLA4 mAb可以阻止CTLA4與其天然配體的結合，阻斷CTLA4對T細胞負調節信號的傳導，增強T細胞對各種抗原的反應性，發展CTLA4抗體用于腫瘤的免疫治療是目前腫瘤基因治療的熱點之一。

　　之前的研究曾發現LPS-responsive beige-like anchor (LRBA)發生突變與CTLA4表達水平密切相關，為了弄清楚其中的關聯，在這篇文章中，研究人員敲除了健康個體T細胞中的LRBA基因，結果發現這兩種蛋白會與蛋白運輸有關的細胞內囊泡相互作用，而且研究也顯示LRBA能通過溶酶體抑制CTLA4，溶酶體是細胞內細胞器，包含蛋白降解相關的酶。

　　之后研究人員又通過氯奎抑制了溶酶體中這些酶的作用，結果表明LRBA突變患者細胞中的CTLA4蛋白水平又顯著增加了。這些實驗均表明了LRBA蛋白能調控CTLA4蛋白水平。

　　由此研究人員提出，對于LRBA突變的患者來說可能CTLA4治療方法可能更有效，這也將有助于更加深入的探索癌癥免疫療法的分子機制。

　　此前也有研究人員采用了新一代測序技術，評估了幾組患者體內CTLA4阻斷對T細胞組庫變化的影響，從而分析了抗CTLA4抗體對一位患者血液中存在的T細胞類型和數量產生的作用。

　　研究人員發現生存時間更長的患者，其體內T細胞克隆數顯著降低，在前列腺癌患者（P＜0.01）和黑色素瘤患者（P＜0.05）中都出現了這種情況。這一研究證明了免疫組庫新一代測序分析在癌癥免疫療法中的作用，這將有助于發展更有效的癌癥治療方法。