自從20多年前首次對人類基因組進行測序以來，對人類基因組的研究幾乎完全依賴于單一的參考基因組，并與其他基因組進行比較，以確定遺傳變異。科學家們早就認識到，單一參考基因組不能代表人類的多樣性，而且使用它給這些研究帶來普遍的偏差。如今，在一項新的研究中，來自美國加州大學圣克魯茲分校和田納西大學等研究機構的研究人員終于有了一個實用的替代方案。相關研究結果發表在2021年12月17日的Science期刊上，論文標題為“Pangenomics enables genotyping of known structural variants in 5202 diverse genomes”。
在這篇論文中，這些作者介紹了一種稱為Giraffe的新工具，它可以有效地將新的基因組序列映射到代表許多不同人類基因組序列的“泛基因組（pangenome）”。他們表明，這種方法可以更全面地描述遺傳變異的特征，并可以改善眾多研究人員和臨床醫生所使用的基因組分析。
論文通訊作者、加州大學圣克魯茲分校生物分子工程副教授Benedict Paten說，“我們多年來一直朝著這個方向努力，如今我們第一次有了一些實用的東西，它可以快速工作，而且比單一參考基因組的效果更好。對于生物醫學的未來來說，基因組學平等地幫助每個人是很重要的，所以我們需要考慮到人類群體的多樣性并且不存在偏差的工具。”
所有的人都有相同的基因，但在這些基因的確切序列以及在蛋白質編碼基因之外的大部分基因組序列中存在許多變化。基因組中單個堿基的差異稱為單核苷酸變異（SNV），而短序列的插入或缺失被統稱為indel。
最復雜的變異是涉及大片段序列（50個或更多堿基）重新排列的結構變異。使用單一參考基因組尤其難以發現這些變異，但它們可以產生重大影響，并且已知在一些疾病中發揮重要作用。普通人有數以百萬計的SNV和indel以及數以萬計的更大的結構變異，而且總體上，結構變異實際上比其他類型的變異涉及更多的堿基序列。
Paten說，“基因組學研究一直聚焦于SNV和indel，因為結構變異一直被隱藏起來。泛基因組學正在使結構變異變得可見，因此我們可以像研究SNV和indel一樣研究它們。有很多結構變異，它們可以產生很大的影響，所以這對疾病的遺傳研究的未來至關重要。”
作為參考的泛基因組可以從多個基因組序列中創建，使用數學圖形結構來表示不同序列之間的關系。在這篇新論文中，這些作者利用公開的數據建立了兩個人類基因組參考圖。這些可被用來評估新工具Giraffe，其中Giraffe是一組用于將新的序列數據映射到參考泛基因組的算法。
論文共同第一作者、加州大學圣克魯茲分校基因組學研究所研究員Jouni Sirén開創了Giraffe的許多關鍵算法創新。Giraffe能夠準確地將新的序列數據映射到嵌入參考泛基因組中的數千個基因組上，就像現有工具映射到單個參考基因組一樣迅速。該研究還顯示，使用Giraffe減少了映射偏差，即錯誤地映射與參考基因組不同的序列的傾向。
論文共同第一作者、加州大學圣克魯茲分校基因組學研究所博士后研究員Jean Monlong說，“它不僅分析結果更好，而且與目前使用線性參考基因組的方法一樣快。”
廉價的短讀測序（short-read sequencing）是現代基因組學的主流，產生的序列片段必須映射到參考基因組上才能理解。映射顯示每個片段屬于人類23條染色體中的哪一條，并確定個人基因組中每個位置存在的變異，這一過程被稱為基因分型。
實驗概述：來自基于長讀測序的和大規模測序研究的變體調用被用來構建泛基因組參考圖（頂部）。Giraffe（和競爭的映射程序）將讀取序列映射到泛基因組參考圖或線性參考基因組上，并對映射的準確性、等位基因覆蓋平衡和速度進行評估（中間）。然后，映射的讀取序列被用于變異調用，并對變異調用的準確性進行了評估（底部）。結構變異調用與表達數據一起進行分析，以確定eQTL和群體頻率估計。圖片來自Science, 2021, doi:10.1126/science.abg8871。
這些作者發現，Google Health的深度學習變體調用器DeepVariant，使用Giraffe針對泛基因組的比對，比使用針對單一參考基因組的比對能更準確地識別SNV和 indel。
Monlong說，他對使用泛基因組學來研究結構變異感到最興奮。他說，“最近使用長讀測序（long-read sequencing）發現了很多結構變異。有了泛基因組，我們可以在短讀測序的大型數據集中尋找這些結構變異。這很令人興奮，因為這將使我們能夠在許多人中研究這些新的結構變異，并提出有關其功能影響、與疾病的關聯或在進化中的作用的問題。”
這些作者用Giraffe對來自5202人的不同群體的讀取序列進行了映射，并確定了16.7萬個最近發現的結構變異的基因型。這使他們能夠估計這些結構變異的不同版本在整個人類群體和不同亞群中的頻率。他們發現，一些結構變異的頻率在不同的亞群之間有很大的差異，如果僅在歐洲血統的人群中分析，它們可能會被誤解，因為該人群中的特定結構變異頻率很低。
單一的參考基因組必須選擇任何變異的一個版本來代表，而使其他的版本沒有得到代表。通過使更具廣泛代表性的參考泛基因組成為現實，Giraffe可以使基因組學更具包容性。
Paten和加州大學圣克魯茲分校基因組學研究所的其他人參與了一項由美國國家人類基因組研究中心資助的重大努力，以便建立全面的人類參考泛基因組，他們預計將在明年發布它，作為科學界的一個資源。
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