Science：三大型測序項目公布初步成果

　　尋找對常見病患病風險有重大影響的基因突變比人們預想的更加困難。美國人類遺傳學學會ASHG的年會于本月召開，一些大型DNA測序研究公布了初步成果，這些項目旨在尋找一些常見病(如糖尿病或心臟病)背后的潛在突變。在這一領域有一個頗為普遍的觀點，一般人群中或多或少攜帶著一些罕見突變，這些突變大大增加(或減少)了個體所面臨的患病風險。但本次會議中公布的大型項目結果均未能支持這一觀點。

　　“人們過于樂觀了，”在會議上作報告的Suzanne Leal(Baylor醫學院)說。實際上，常見病中高致病風險的突變即便存在也是很罕見的，要確定這類突變極具挑戰性。雖然這樣的結果有些出乎意料，不過一些研究人員相信最終是可以確定這類突變的。“我們其實還在山腳呢，還需要更大量的樣品，”牛津大學的Mark McCarthy說。

　　復雜的常見病與單基因缺陷引起的孟德爾疾病不同，而上述研究希望通過確定常見病背后的大量突變基因，將人類基因組數據應用到個性化醫療中。在2003年人類基因組測序后不久，研究人員就對常見突變做了基因組分布圖。他們對健康人和患者所攜帶的相關突變進行了比較，發現這些突變多數與疾病風險有關。而全基因組關聯分析GWAS已經揭示了數以百計的常見突變(單核苷酸多態性SNP)，并指向了一些有高致病風險的基因(癌癥、糖尿病和心臟病等)。

　　不過對于絕大多數疾病來說，SNP帶來的疾病風險并不高，例如約20%或40%，這對預測個體患病風險并沒多大用處。總的來說，SNP對疾病只有部分影響，例如有雙胞胎研究顯示個體基因對于二型糖尿病風險的影響只占26%，其他由環境決定。

　　許多研究人員相信遺傳性缺失(missing heritability)現象的解釋存在與少數人(少于2%)攜帶的罕見突變。這些突變可能對患病風險有更大影響，介于影響較小的常見突變與極為罕見的孟德爾疾病突變之間。為了尋找處于中間地帶的突變，研究人員正借助新一代測序等方法快速解析數千人的外顯子組(基因組那1%的蛋白編碼區域)。

　　不過，這類對常見病有重要影響的罕見突變依然很難找。NIH旗下心肺、血液研究所的外顯子組測序項目ESP對6700個外顯子組進行了測序，樣本來自患有特定心肺或血液疾病(或有高血壓等指標)的歐洲和非洲裔人。研究顯示，大多數疾病相關突變都極為罕見：往往一組里面只有一個人攜帶。于是研究人員又分析了位于同一基因上的多個突變，證實了一些已知關聯。例如，APOC3與的血液中甘油酸三酯水平低有關。此外，與甘油酸三酯水平有關的APOA5基因上的一系列突變，會使心臟病早發風險提高2.3倍。不過總的來說，其他疾病風險相關突變的作用并沒有預想那么大。

　　會議上還有兩項大型糖尿病外顯子組研究報告了初步結果。其中T2D-GENES Consortium分析了5300個(計劃10000個)二型糖尿病患者的外顯子組，據密歇根大學的Tanya Teslovich介紹，他們發現PAX4基因的SNP與東亞人二型糖尿病有關，該研究未找到任何有很大影響的低頻突變。而另一項GoT2D糖尿病研究得到了2700位患者的外顯子組和全基因組數據，據Broad研究院的博后Jason Flannick介紹，他們在尋找類似低頻突變的過程中也未有積極進展。

　　“目前還為找到對疾病影響大的低頻突變，不過這可能也并不稀奇。”GoT2D項目主要研究者McCarthy說。因為今年早些時候有研究指出，在5000年前人口曾經歷爆炸式增長(Science, 11 May, p. 740; 6 July, p. 64, p. 100)。這在理論上會形成許多非常罕見的基因突變，這些突變很可能對疾病有影響但還未能在自然選擇中被淘汰，要尋找這些罕見的疾病風險相關突變，可能需要對數萬人的基因組進行分析。

　　一些遺傳學家正熱切希望能夠將各外顯子組研究的數據結合起來，從而進行足夠大量的分析。Leal指出，有時也可以在GWAS分析中尋找外顯子組研究所發現的罕見突變。此外在家族或隔離人群中尋找罕見突變也不失為一種潛在途徑。

　　也有些科學家認為遺傳性缺失是源自于基因相互作用，Johns Hopkins大學的Harry Dietz就是其中之一。Dietz援引了自己對Marfan綜合癥的研究，這種疾病涉及一個主要基因與其他基因突變的相互作用。他指出，要找出常見疾病中的這類相互作用需要成千上萬的樣本。

　　注：遺傳性缺失(missing heritability)是指單個基因無法決定疾病的遺傳可能性。這一問題對醫療界有重要影響，因為患者對疾病的易感性可能并非依賴于特定致病基因，而是由許多基因的聯合作用決定。