Science：唐氏綜合癥能否治愈

　　人們一直認為唐氏綜合癥中的認知癥狀過于復雜，這種永久性損傷無法通過藥物治愈。麻省總醫院的Brian Skotko和許多研究者一樣，一直希望能夠推翻這一結論。

　　為了減輕唐氏綜合癥患者的智力缺陷，目前有兩個主要的藥物臨床測試正在進行。其中一種藥物的靶標是一個化合物，這種化合物在唐氏綜合癥和阿爾茨海默癥患者的血液中含量更高。另一種藥物針對的是抑制性神經遞質系統，這種系統會抑制唐氏綜合癥患者的大腦活性。Skotko指出，如果這些藥物能夠起作用，將為成年后的唐氏綜合癥患者帶來獨立生活的希望，

　　與此同時，一些研究者們還在進行著不懈的努力，希望能夠根除唐氏綜合癥。他們主要有兩個思路，其一是引導胚胎的大腦發育回到正軌，其二是失活額外的21號染色體，解決疾病的病因。“這是一個可以實現的目標，”Tufts大學的胎兒遺傳病專家Diana Bianchi說。

　　早期干預

　　目前的藥物臨床試驗主要針對的是成年的唐氏綜合癥患者，這些藥物如果效果不佳，很可能是因為患者接受治療的時間太晚，Bianchi說。

　　唐氏綜合癥患者的大腦成熟后比正常水平小20%，其中的神經元更少，并且會出現異常的細胞連接。Johns Hopkins大學的Roger Reeves研究了唐氏綜合癥的鼠類模型，揭示了大腦發育初期發生的異常。研究顯示，受到疾病影響最大的區域主要有：海馬體，負責高級認知功能的前額皮質，以及協調運動、學習、注意力和語言的小腦。

　　Reeves對小腦最感興趣。他注意到，在正常大腦發育過程中，小腦中的一群神經干細胞在出生后第二天開始瘋狂分裂。而在他研究的唐氏綜合癥小鼠中，細胞似乎缺乏這一步驟，結果使小腦無法達到正常大小，也無法行使正常功能。

　　為此，Reeves采用了一個強力生長因子Sonic hedgehog。他在唐氏綜合癥小鼠出生后，向它們的小腦中注射這種生長因子。他驚訝的發現只需注射一次，就可以使小腦以正常速度發育到正常的大小。研究指出，一些小鼠長大以后學習缺陷得到了緩解，他的這項研究發表在Science Translational Medicine上。

　　然而僅基于這樣的小鼠實驗，還不能對診斷為唐氏綜合癥的胎兒進行相應治療，麻省大學醫學院的細胞生物學家Jeanne Lawrence說。“你認為可以根據小鼠研究就對兒童或孕婦用藥么?”

　　關閉多余的染色體

　　Lawrence及其團隊去年夏天在Nature雜志上公布了一個“沉默”多余21號染色體的新技術。她向21號染色體的一個拷貝插入XIST基因。正常情況下XIST位于X染色體上，負責關閉女性兩個X染色體中的一個。據Lawrence介紹，這一基因會產生一個長鏈RNA，覆蓋住染色體，并啟動阻斷基因轉錄的蛋白。

　　Lawrence采用的是來自唐氏綜合癥患者的多能干細胞，她通過插入XIST基因，成功關閉了整個額外的21號染色體。研究顯示，被“沉默”的細胞可以正常發育。這一策略不僅可以成為研究唐氏綜合癥的有力工具，還可以幫助人們進行藥物測試。

　　下一步，Lawrence打算從唐氏綜合癥小鼠模型提取神經干細胞，并用XIST進行處理，然后將它們移植回小鼠的海馬體，看看這些細胞是否能夠增殖，小鼠是否能夠恢復學習記憶的能力。她還計劃向小鼠海馬體的神經干細胞直接輸入XIST基因，看是否能夠校正大腦的發育和功能。

　　不過，XIST治療離臨床應用還有很長一段距離。拋開技術問題不談，這種強大的基因治療策略往往面臨著難以逾越的倫理障礙，對于產前治療來說尤其如此。