WHO專家教授解說生物制品GMP指南和批簽發制度

　　WHO專家教授、國際藥品注冊專業咨詢師孫悅平帶來題為《生物制品監管和質量控制系統》的精彩報告，報告中介紹了生物制品的GMP規范、生物制品的批簽發制度等。

　　生物制品生產的GMP指南

　　我國2010版GMP附件3中對生物制品進行要求。第五十二條：應當按照《中華人民共和國藥典》或國家藥品監督管理部門批準的質量標準對生物制品原輔料、中間產品、原液及成品進行檢定。

　　因為生物制品的產品差異太大，要求各不相同，在質量控制上沒有更多的細節方面的要求。只能在《生物制品檢定手冊》、《生物制品的制造檢定規程》中分產品給出具體的指南。

　　在生產環境的要求上，GMP附件1中的無菌檢測和消毒方法有時并不能適應高風險的生物制品，如滅活的脊髓灰質炎疫苗(Salk-IPV)。因此，生物制品的GMIP指南更加強調風險控制。

　　生物制品的GMP指南很大程度上是參考其制造方法來定義的。歐洲GMP生物制品附件(2018年6月26日修訂)體現出這種特點，該指南被分為兩部分：

　　第一部分為共性內容，包括種子批次和細胞庫的控制、制劑最終的無菌生產步驟和測試等內容；第二部分按照不同的類型單獨列出要求。如B1動物源產品、B2過敏源產品、B3動物免疫產品、B4疫苗、B5重組產品、B6單克隆抗體產品、B7轉基因動物產品、B8轉基因植物產品。

　　-WHO通常針對不同的疫苗發布生產和質量控制指南，如埃博拉病毒疫苗的指導文件(2017)、生物制品GMP指南(2016)、疫苗生產設施潔凈室的環境監測的指導文件(2012)、血液制品和血漿衍生產品的分離和生產GMP指南(2011)、從人血漿制品中去除病毒和保證病毒安全的指導文件(2004)等。

　　隨著工藝越來越接近成品，GMP的要求也越來越高。

　　生物制品的批簽發制度

　　“批簽發”是我國CFDA自2004年開始對部分高風險生物制品、血液制品和生物診斷試劑實施批簽發制度，生檢院負責組織經認證批準的批簽發檢測機構對每批需批簽發的制品進行審核、檢驗及簽發放行。未通過批簽發的相關生物制品和血液制品，不得上市銷售和使用。

　　2013年，WHO發布批簽發指導文件，建議成員國對疫苗等生物制品上市銷售前每一批號都須經所在國監管當局(NRA)或國家控制實驗室(NCL) 對其質量的全面認可。

　　為什么要“批簽發”？

　　WHO的理由是：疫苗是在健康人群中使用的生物制品。使用不合標準的批次的影響在很長一段時間內可能還不知道。同樣，一個特定批次的安全問題在給藥后可能不會立即知道(幾個小時內)，如果大量健康的人在確認問題之前接受疫苗，可能會產生嚴重的影響。疫苗質量方面的問題直接影響到公眾對免疫方案的接受程度，每批產品的生產和質量控制數據都要經過仔細的獨立審查，才能進行銷售。因此，在每批貨物上市之前，保證其質量一致是至關重要的。

　　監管的需要：對于一些高風險的生物制品應，制定一個單獨的監管程序，包括跟蹤和追蹤制造商的結果和趨勢、跟蹤和趨勢的參數、定期審查的頻率、在非正常趨勢情況下采取的行動等。

　　此外，疫苗和生物制品有效性判定的復雜性和污染風險的嚴重性都是實施批簽發制度的原因。

　　目前，已納入“批簽發”的生物制品包括：18種細菌類疫苗，31種病毒類疫苗，4種血液制品，9種體外診斷試劑。

　　批簽發的審核、檢驗與簽發

　　批簽發可單獨采取資料審核的方式，也可采取資料審核和樣品檢驗相結合的方式，樣品檢驗分為全部項目檢驗和部分項目檢驗。必要時，可進行生產現場核查或檢查。

　　批簽發機構負責對申報資料的審核，包括：形式審核，原輔料和生產工藝與申報的一致性，檢驗方法和結果是否存在異常情況，關鍵質量指標趨勢分析，包裝、標簽及說明書及其他需要審核的內容。批簽發機構負責組織對規定的檢驗項目進行檢驗，也可根據具體品種質量評估情況增加或減少檢驗項目。

　　批簽發機構可根據以下風險考慮，啟動對申請人的生產現場檢查，生產現場檢查報告應作為相關批次的批簽發依據。

　　1、涉及無菌等重要安全性指標不合格的；

　　2、涉及效力等有效性指標連續檢驗兩批不合格的；

　　3、資料審核發現產品生產質量控制存在嚴重問題的；

　　4、批簽發工作中其他需進行生產現場檢查的情形。