致命臨床試驗一年：藥物公司提高劑量未核實數據

　　 一家藥物公司的災難性臨床試驗導致1名參試者死亡，4人留下長期神經病癥，招致廣泛批評。真相顯示，該公司在未使用特定數據的情況下，就決定提高被證明存在致命效果的藥物劑量，這導致批評聲音愈加洶涌。

　　2016年12月15日，葡萄牙的這家名為比亞爾公司的一名科學家在一次會議上做了報告，結果顯示在決定增加劑量之前，該公司并未使用叫作藥效（PD）數據的資料，即藥物BIA 10-2474在接受低劑量的參試者中會如何反應。

　　“我們認為這件事出乎意料。”英國藥理學會（BPS）理事長David Webb說，他主持了這場在英國倫敦舉行的會議。這項試驗在法國雷恩進行，在今年1月產生了災難性的結果。

　　比亞爾公司藥物安全監督和藥品安全辦公室主任Helena Gama在BPS會議上為該公司辯護。在問及為什么該公司在做劑量遞增決定時沒考慮PD數據，她表示：“開始增加新藥之前的評估基于安全評估和藥物代謝動力學數據”，即藥物如何被機體吸收、分散、代謝及排出體外。“我們沒有排除進一步增加藥物劑量選擇的任何數據。”

　　比亞爾并未在法律上被要求使用PD數據，但其試驗方案已經被法國醫療管理機構——國家藥品和醫療產品安全局（ANSM）停止。

　　但藥物研發和臨床試驗設計領域的專家稱，該公司應該包含這些數據。“如果沒有PD數據，他們會盲目前進。這正是偶然事故出現之時。”Webb說，“我認為這是疏忽。”

　　此前在ANSM科學顧問委員會工作的生物統計學家Catherine Hill也對比亞爾未采用PD數據感到吃驚。“這似乎難以置信。”她說，“用盲目前進描述它恰如其分。”

　　盡管并非每一項試驗都會使用PD數據，但最好這樣做，英國利物浦大學分子和臨床藥理學家Munir Pirmohamed說。

　　比亞爾公司的臨床試驗是在人體首次驗證BIA 10-2474。該藥物的設計目標是了解這種在小鼠、狗、猴子和大鼠身上已經安全的藥物，用于人體時是否同樣安全。

　　Webb表示，由于BIA 10-2474相對來說是非選擇性的，這意味著它在體內除了針對需要靶向的目標之外還可能產生其他效應，因此收集PD數據尤其重要。

　　這種藥物會結合一種酶——脂肪酰胺水解酶（FAAH），使其有效地治療焦慮、與阿爾茨海默氏癥關聯的運動性障礙以及與癌癥等疾病關聯的慢性疼痛。PD數據能夠揭示大腦中這種酶的復本接近飽和的時間，在這個節點上如果增加藥物劑量可能會導致自由流動的藥物水平陡然增高，從而可能導致對其他酶產生“脫靶”效應。BPS會議上的批評專家認為，因為該公司在決定增加劑量時未考慮PD數據，它沒有意識到FAAH已經飽和。

　　但比亞爾公司并不接受這一結論。“這項試驗的所有官方報告都是非決定性的，所有報告都認為此次事件是不可預測的，無論如何，包括先期試驗在內，并沒有跡象顯示會出現這種結果。”該公司一名發言人說。

　　在悲劇發生之后，法國官方和位于倫敦的歐洲藥品管理局均對此次首例人體臨床試驗公布了更新指導。ANSM所做的一份獨立報告對改善未來臨床試驗行為提出了6點建議。

　　Gama還公布了4名試驗參與幸存者的新數據：她表示他們尚未從神經紊亂癥狀中恢復，包括失憶、頭痛、運動障礙以及震顫等。對于服用低劑量該藥物的志愿者，她還列舉了神經系統負效應的10個例子，包括頭暈、視覺模糊等，不過她表示這些癥狀比較輕微和短暫。

　　對于受影響更加嚴重的志愿者的長期健康效應此前并不明確，但事實上，他們仍在經歷的癥狀表明該藥物的致命反應并非一次性的，Webb說。“這是我們首次知道他們反應很激烈，他們現在仍在遭受傷害。”

　　臨床試驗之后，比亞爾公司就處于科學界的強烈壓力之下，要求它公布與臨床和前期試驗的所有數據。BPS報告揭示了一些相關數據，但透明化的呼聲愈加強烈。

　　“是不是已經到了正式公布所有數據的時候？這樣以來我們就可以討論它。”荷蘭萊頓大學臨床藥理學家、《英國臨床藥理學雜志》總編Adam Cohen問道。他表示，該公司尤其應該公開其“研究人員手冊”、藥物前期臨床試驗檔案以及該臨床試驗自身的所有人體數據。

　　Cohen和Webb質問為何在致命臨床試驗發生11個月之后，該公司仍然未能公開相關數據，Gama拒絕對公開數據做出具體評述。但她補充說：“如果要向科學界公開相關數據，我們不存在任何問題。”