山東大學、中科院Nature子刊進一步探索諾獎成果

　　來自山東大學醫學院、中科院生物物理所的研究人員，采用插入非天然氨基酸的方法結合核磁共振氟譜(19F NMR)揭示出了影響arrestin構象和功能的磷酸選擇性機制。研究結果發布在9月8日的《自然通訊》（Nature Communications）雜志上。

　　山東大學醫學院孫金鵬（Jin-Peng Sun）教授及中科院生物物理研究所的王江云(Jiang-Yun Wang)研究員是這篇論文的共同通訊作者。

　　G蛋白偶聯受體（GPCRs）是已知數目最多的細胞表面受體家族，據估算人類基因組編碼了1000多個GPCRs。GPCRs能夠把多種多樣的胞外信號，包括光、嗅覺、味覺、痛覺、激素、趨化因子以及神經遞質等傳遞到細胞核內，最終調節基因的轉錄和表達（延伸閱讀：徐華強教授Nature發布十年研究里程碑成果 ）。

　　GPCRs是現代藥物開發中最重要的靶標，目前臨床上超過三分之一的治療藥物都是靶向GPCRs——包括過敏癥和心臟藥物，針對中樞神經系統和抗抑郁的藥物。2012年的諾貝爾化學獎頒給了“G蛋白偶聯受體”研究領域做出杰出貢獻的三位科學家。

　　GPCRs主要是通過G蛋白或arrestin介導的信號通路來將細胞外刺激轉變為細胞內信號級聯反應。G蛋白是通過調控第二信使的水平來傳導信號，而arrestins則是通過招募不同的下游蛋白或是使受體失敏感或啟動它們自身的信號通路。

　　近期的研究發現，在特異結合磷酸肽或形成受體/ arrestin復合物后arrestin的構象會發生顯著改變。例如V2血管加壓素受體羧端磷酸肽(V2Rpp)/ β-arrestin-1復合物晶體結構揭示，V2Rpp結合誘導了β-arrestin-1 N-端結構域相對它的C-端結構域旋轉。在另一項實驗中，電鏡(EM)及氫–氘交換質譜研究數據揭示出在β2-腎上腺素能受體(β2AR)/β-arrestin-1復合物形成后β-arrestin-1的N-端和C-端結構域動態增大。這些結果表明了β-arrestins結構可塑性是它們重要細胞功能的基礎。

　　Arrestins是一種多功能蛋白。以往的一些研究表明，這些蛋白的兩個獨特特征——配體誘導的受體構象和受體磷酸化條形碼，促成了決定arrestin選擇性功能的特異構象。在GPCRs信號轉導研究中有關這些元件的問題是研究的核心內容。但目前對于決定arrestin構象的確切機制是基于配體誘導的受體特異性構象還是選擇性磷酸-條形碼仍不清楚。

　　在這篇文章中，研究人員證實不同的受體磷酸-條形碼被轉換成了特異的β-arrestin-1構象，并指定了選擇性的信號。β-arrestin-1利用它的磷酸鹽結合凹面“讀取”了受體磷酸-C-尾部的信息，并且19F-NMR揭示出了不同的磷酸-互作模式。所有功能性的磷酸肽與一個共同的磷酸鹽結合位點，誘導了手指和中環移動，不同的磷酸互作模式誘導了β-arrestin-1不同的結構狀態，與不同的arrestin功能相關聯。只有clathrin識別并穩定GRK2特異性β-arrestin-1構象。

　　新研究揭示出了決定arrestin構象和arrestin中多個磷酸鹽結合位點間距的這種受體-磷酸-選擇性機制，它使得arrestin能夠識別數目眾多GPCRs的多種磷酸化狀態，促成了受體的功能多樣性。