《Nature》兩款“神藥”給缺乏精準治療的癌癥帶來新希望

　　估計15%到20%的乳腺癌患者是“三陰性”。這些不幸的婦女缺乏三個關鍵的治療靶點——雌激素受體、孕酮受體和人表皮生長因子受體2。由于缺乏這些靶點，大多數三陰性患者不得不接受標準化療，而無法首選靶向藥物。三陰性乳腺癌（TNBC）對年輕女性、非洲裔女性和BRCA1基因突變女性的影響也不盡相同。

　　TNBC缺乏更好的藥物，促使一組研究人員尋找新的藥物靶點和新的方法來抑制致病途徑。在這個過程中，他們發現了一對新武器，兩種成熟的藥物——在老鼠身上測試——產生了令人鼓舞的結果。該結果發表在Nature雜志上。

　　“目前還沒有乳腺癌的針對性治療方法，但我們可能已經找到了一種治療抵抗乳腺癌的方法，即重新使用已經上市的兩種成熟藥二甲雙胍（metformin）和血紅素（heme），”芝加哥大學教授，該文章的通訊作者Marsha Rosner博士說。

　　這兩種藥物都不是用來治療癌癥的。二甲雙胍于1922年發現，1957年開始臨床應用，用于治療2型糖尿病。它可以減少肝臟產生葡萄糖，增加胰島素敏感性。在2016年，它是美國第四大處方藥，擁有超過8100萬張處方。

　　雖然癌癥在糖尿病患者中比健康對照組中更常見，但服用二甲雙胍治療糖尿病的患者同時患癌癥的可能性較小。這種藥物有直接的抗癌作用，可以抑制腫瘤細胞的增殖。

　　另一種藥物，血紅素，市場上稱為泛血紅素，是更老的一款藥物。它于1853年首次從血液中結晶出來。現在被用來治療血紅素合成的缺陷。這些缺陷可導致卟啉病，一組由八種相關疾病組成。這些病人中的許多人接受了從加工過的紅細胞中提取的全血紅素注射治療。

　　“據我們所知，”Rosner補充說，“這項研究首次聯合使用了這兩種古老的藥物。我們認為我們已經闡明了一種新的機制，一些基本的和基礎的東西，并找到了使用它的方法。”

　　研究人員發現，血紅素的主要抗癌靶點是一種被稱為 BACH1（BTB和CNC同源物1）的轉錄因子。這種蛋白通常在三重陰性乳腺癌中高度表達，是轉移所必需的。高 BACH1水平往往導致不良結果。作者指出，幸運的是，BACH1 “不是必需的”，因此被抑制后可能副作用會很少。

　　BACH1靶向線粒體代謝。它通過結合特定的DNA序列來控制基因信息從DNA到信使RNA的轉錄速率。這可以抑制線粒體電子傳遞鏈基因（細胞能量的關鍵來源）的轉錄。當BACH1較高時，該細胞能源將關閉。

　　“我們發現，我們基本上可以很容易的控制這種麻煩蛋白BACH1的合成。”Rosner說，“我們可以擺脫它，用血紅素來做。這是正常過程的一部分。”

　　“當用血紅素治療癌細胞時，BACH1減少，導致BACH1減少的癌細胞改變代謝途徑，”Rosner實驗室的講師，該研究的共同作者Jiyoung Lee博士說。“這導致癌癥對二甲雙胍（它能抑制線粒體呼吸）敏感。我們發現這種新的組合，血紅素加二甲雙胍，可以抑制腫瘤生長，我們在小鼠腫瘤模型中驗證了這一點。”

　　“我們認為我們可以接觸到三個不同的三陰性乳腺癌患者群體，” Rosner實驗室的臨床研究員 Joseph Wynne博士說。“低BACH1和高線粒體基因表達的患者可能只對二甲雙胍有反應。對于BACH1高和線粒體基因表達低的患者，我們可以預測該患者會抵抗二甲雙胍的治療。然而，我們的研究表明，加入血紅素治療會使他們對二甲雙胍敏感。第三組介于兩者之間。我們不太確定他們對二甲雙胍的抵抗水平，但預計他們也會對二甲雙胍和血紅素聯合治療產生反應。”

　　“我們的結果強調，BACH1是線粒體代謝的關鍵調節因子，是TNBC對二甲雙胍治療反應的決定因素。”文章的作者寫道，“BACH1作為一種新的代謝調節器的作用在以前還沒有被認識或研究過。這篇文章將為今后的研究開辟新的途徑。”

　　作者指出，這些發現可能會擴展到乳腺癌之外。BACH1的表達不僅在TNBC中豐富，而且在許多癌癥中也有表達，包括肺、腎、子宮、前列腺和急性髓性白血病。BACH1抑制線粒體電子傳遞鏈基因似乎是一種常見的機制。

　　“我們從一些能讓我們深入了解細胞如何產生能量和代謝物的東西開始。這使我們對如何治療耐藥癌癥產生了新的想法。” “很酷，”她沉思著，“不是嗎？”