Cell：另辟蹊徑攻擊HIV的艾滋病抗體

　　稱作為廣泛中和抗體(bNAbs)的蛋白質是預防艾滋病致病病毒HIV感染的關鍵。bNAbs被發現存在于免疫系統可天然控制HIV感染的某些HIV患者的血液樣本中。這些抗體是通過識別所有HIV病毒株表面的包膜刺突，抑制或中和HIV的效應來保護患者的健康細胞的。現在，來自加州理工學院（Caltech）的研究人員發現，一種特殊的bNAb可以識別出HIV的這一標記蛋白，即便在感染過程中HIV呈現不同的構象——這使得更加容易能夠檢測并中和感染患者體內的病毒。

　　由加州理工學院生物學教授Pamela Bjorkman實驗室完成的這項研究工作發布在9月10日的《細胞》（Cell）雜志。

　　當HIV病毒接觸到人類免疫細胞——表面攜帶著特殊蛋白CD4的T細胞時便開始了HIV感染過程。病毒表面稱作為包膜刺突的“三聚體”蛋白會識別并 結合CD4蛋白。這些刺突可呈現關閉或開放構象，當刺突與CD4結合時會從關閉構象轉為開放構象。隨后開放的構象可引起病毒與靶細胞融合，使得HIV病毒 能夠將它的遺傳物質置于宿主細胞內，迫使宿主細胞變為工廠來生成可以繼續去感染其他細胞的新病毒。

　　HIV表面的包膜刺突是bNAbs的識別對象，并且大多數已知bNAbs都只識別關閉構象中的刺突。盡管包膜刺突是中和抗體唯一的靶標，實際上每種bNAb都是通過識別這一蛋白質上的特定目標——表位（epitope） 來發揮功能。某些表位允許更有效地中和HIV病毒，因此一些bNAbs可以比另一些bNAbs更有效地對抗HIV。2014年，Bjorkman和洛克菲 勒大學的合作者們報告稱，初步確定了存在于免疫系統可以天然控制HIV感染的一些HIV患者血液中的，一種稱作為8ANC195的有效bNAb的特征。他們還發現這一抗體可以通過靶向與以往鑒別的其他bNAb不同的表位來中和HIV病毒。

　　在這篇Cell新文章中，研究人員調查了8ANC195如何發揮功能——以及它的一些獨特特性如何讓HIV治療受益的機制。

　　論文的第一作者、Bjorkman實驗室博士后學者Louise Scharf說：“在Pamela實驗室我們利用X-射線晶體學及電子顯微鏡研究了分子水平上的蛋白質互作。我們以往確定了這一抗體在HIV包膜刺突一個 亞基上的結合位點，因此在這項研究中我們揭示了這一抗體與整個刺突的復合物的三維結構，詳細地闡明了這一抗體到底是如何識別HIV病毒的。”

　　他們發現，盡管大多數bNAbs識別的是關閉構象中的包膜刺突，8ANC195能夠識別關閉構象及部分開放構象中的這一病毒蛋白。“我們認為如果抗體可以識別這些不同的形式實際上是一種優勢，”Scharf說。

　　大多數常見的HIV感染形式都始于血液中的病毒附著到T細胞上，感染細胞之時。在這種情況下，游離漂浮病毒上的刺突主要是呈現關閉構象直至它們接觸 到宿主細胞。大多數bNAbs都可以識別這一病毒。HIV也可以從一個細胞直接傳播至另一個細胞。在這種情況下，由于抗體已經附著到宿主細胞上，此時刺突 處于開放構象。而8ANC195仍然可以識別和附著它。

　　這一抗體一種潛在的醫學應用就是用于所謂的聯合治療，即給予患者包含幾種抗體的雞尾酒——這些抗體可以不同的方式隨HIV快速改變和進化而抵抗這一 病毒。Scharf說：“洛克菲勒大學的合作者們已在動物模型中對此開展了廣泛的研究，證實了如果你聯合給予這些抗體，就可以大大減少逃脫及感染宿主的病 毒量。因此8ANC195是我們可以用于治療的又一種抗體；它靶向了與其他強效抗體不同的一個表位，它具有一種優勢：能夠識別多種構象。”

　　Scharf 說，bNAb療法這一概念或許不久就可以應用于臨床，洛克菲勒大學的一些合作者已經在一項臨床實驗中測試bNAbs用于人類治療。盡管初期的實驗沒有包括8ANC195，這一抗體在不久的將來有可能會被納入到聯合治療試驗中。

　　此外，獲得了8ANC195結合病毒刺突的復雜信息，Scharf、Bjorkman和合作者們已開始著手設計更有效、能夠識別更多HIV病毒株的抗體。、

　　“除支持了8ANC195的臨床應用，我們的結構研究揭示出了HIV包膜刺突意想不到的一種新構象，這對于了解HIV進入宿主細胞及bNAbs抑制這一過程的機制具有重要意義，”Bjorkman說。