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世界廣袤，除了目之所及的山山水水、魚蟲花鳥，指縫間、鼻息處、每一寸肌膚、每一絲空氣中，都存在萬萬千千的微生物。它們穿越數億年時光，靜靜地生活，卻深刻影響、改變、甚至塑造著我們的世界。
隨著基因測序技術的發展，人們對微生物的研究進入組學與大數據時代。微生物組這一創新研究領域的進展，在人類健康護理、疾病診治、工農業生產、生態保護環境治理、生物安全保障和生物資源等方面帶來了革命性的變化。
中國科學院（以下簡稱青島能源所）于2010年開始布局微生物組相關研究，并與寶潔公司在基于人體共生菌群的“亞健康”診斷方法和“精準護理”策略等方面開展合作，取得了具有國際聲譽和重要影響的研究成果。
雙方在2016年6月共同啟動為期五年的“皮膚、口腔及居住環境微生物組聯合科學研究計劃”——iMicroCare。該研究計劃于2021年已啟動第二期，旨在擴大微生物組指導下的家庭和個人護理產品研發方面的合作，宣傳和推廣微生態精準健康的理念。
創新引領，開發微生物組測序新技術
微生物無處不在，體格小且數量驚人。如何采集看不見的微生物，并進行下一步的分析，是開展微生物組研究的首要環節。
在iMicroCare支持下，研究人員開發了，集樣品采集與數據分析于一體，能夠提供環境、人體微生態健康評估的系統解決方案，實現多靶標、多指數的病原微生物檢測。
“針對口腔和皮膚菌群，我們系統研究了不同部位菌群的結構和功能變化，通過分析微生物與宿主的互作模式，建立了基于微生物的新型患病風險評估、疾病診斷預警方法，并提出了通過早期精準護理，預防疾病的解決方案。”寶潔公司新加坡研發中心劉吉泉說。
技術的革新往往會帶來顛覆性的成果。在微生物組研究中，微生物群落的物種解析主要依賴于擴增子測序和鳥槍法宏基因組測序。
針對這兩種核心測序手段的瓶頸，研究人員聯合開發了名為2bRAD-M的“簡化宏基因組測序技術”，可對人體腸道、宮頸癌切片、室內環境中痕量、高度降解、嚴重污染的菌群樣本進行種水平的細菌、古菌和真菌鑒定。這種技術有望作為一種共性的新手段，服務于人體與環境中“困難”菌群樣品的高效解析。
2bRAD-M技術能高效地分析低生物量、高度降解或污染嚴重的微生物組（單細胞中心供圖）
儀器突破，從單細胞精度解析微生物組的代謝功能
新方法、新技術與新儀器是微生物組科學發展的核心驅動力量。
“微生物組研究的思路目前正從監測菌群‘結構’向監測菌群‘功能/狀態’轉變、從細胞‘群體’精度向‘個體’精度轉變。”單細胞中心主任徐健說。
元基因組手段能夠全面地研究自然狀況下微生物群落的結構和組成，卻難以分辨與驗證群落中細胞個體功能。單細胞功能分選、測序和培養技術能從根本上突破這一核心局限性。
“拉曼組”，是單細胞中心前期提出的創新概念，是指特定時空狀態下，一個細胞群體的單細胞拉曼光譜的集合。
對于一個菌群，一個“元拉曼組”相當于單細胞精度、可快速、低成本測定與監控的“代謝表型組”，其變化可“全景式”地反映和表征其在代謝層面的“狀態”與“功能”。進而，針對各種人體（胃粘膜、尿液等）或環境（土壤）菌群，運用其發明的RACS-Seq系統，單細胞中心首次建立了精確到一個細菌細胞的原位代謝功能以及對應高質量基因組（覆蓋度可達99%）的解析能力，從而能夠從最精準的水平回答菌群中“誰，在干什么”。
針對菌群的特定狀態，元拉曼組揭示單細胞精度的代謝表型組（單細胞中心供圖）
“元拉曼組與微流控的結合，讓菌群中單個細胞的代謝功能分選以及后繼的測序或培養成為可能，”單細胞中心研究員馬波表示，“單細胞中心自主研發的CAST-R、FlowRACS、RACS-Seq、EasySort系列單細胞分析儀器，在快速、深入地解析和挖掘人體微生物組功能方面，具有突出的特色與優勢。”
目前，這些儀器正通過青島星賽生物科技有限公司進行產業化推廣。
微生物組單細胞分析儀器系列（單細胞中心供圖）
數據科學，賦能人體微生態健康監測新模態
測序技術的飛速發展與測序成本的持續降低，使得微生物組數據呈現井噴式增長。深入挖掘微生物組數據背后蘊含信息，能夠更清晰地了解微生物組與共生環境/宿主之間精妙的互作關系，發揮菌群在人類健康、環境保護、工業生產方面的巨大潛力。
在微生物群落的結構和功能變化的分析中，聯合研究團隊提出多項指標參數，可支撐基于菌群的慢性疾病或生態災害診斷。
徐健表示：“牙齦炎的菌群指數MiG、嬰幼兒齲發病風險的菌群指數MiC、皮膚菌群健康指數MiSH、室內微生態環境指數MiBE、條件致病菌指數MIP等的提出，揭示了不同健康狀態下人體/環境微生物組的顯著不同，為相關疾病的監控、防治和相關護理品的評價、開發提供了嶄新的思路。”
知其然，更要知其所以然。
寶潔公司和單細胞中心的聯合攻關小組以牙齦炎發病過程為模式，開展了涵蓋牙齦菌斑元基因組、元代謝組以及人體唾液細胞因子反應等一系列的動態多組學研究。
“我們發現在停止刷牙后的24—72小時內，牙齦即進入一個前所未知的亞健康（SoH）狀態。在該狀態下牙齦尚沒有臨床癥狀，但牙齦菌斑菌群結構、菌群代謝物組和唾液細胞因子卻已發生急劇、顯著的規律性變化。停止刷牙的第28天，牙齦菌斑菌群與健康牙齦菌斑相比老化了將近一歲。”劉吉泉說，“這項研究說明長期而持續有效的日常口腔護理，對于延緩牙齦衰老、保持牙周健康、促進全身健康，具有非同尋常的意義。”
對此，寶潔公司北京創新中心口腔微生物及臨床部門技術總監王莉江也表達了同樣的觀點。
牙齦菌群指示“牙齦亞健康”狀態（單細胞中心供圖）
“面對海量的微生物組數據，為了實現大規模‘群落對群落’式的微生物組搜索和數據挖掘，我們開發了微生物組搜索引擎（MSE，）。”單細胞中心助理研究員荊功超表示，“MSE就像百度一樣，輸入微生物組數據，點擊“回車”鍵，大規模、全局性的微生物組比對與搜索輕松實現。”
MSE在回答“是否健康”和“哪種風險”這兩個問題上的準確率均超過80%，顯著高于目前常用的機器學習算法，有效降低“漏診”和“誤診”概率，并且在跨研究、跨測試人群、跨測序平臺、樣品污染等因素影響下的適應性和抗干擾能力等方面具有顯著優勢。
“目前MSE主要基于元基因組數據，元拉曼組不僅直接刻畫菌群的代謝功能，且時空分辨率更高，因此基于這一新數據類型的MSE有望帶來一系列全新的應用。”徐健補充道。
應用拓展，推動微生態服務人體與室內環境的精準健康
在口腔（牙齦）護理研究中，研究人員通過檢測牙齦炎康復、發展、再康復過程中牙菌斑菌群結構和功能變化，發現根據MiG可以診斷牙齦炎的嚴重程度。這種非侵害性的診斷方法不依賴于牙醫的主觀判斷。
同時，在口腔（牙齒）護理研究中，通過分析齦上牙菌斑和唾液中的菌群分布，利用MiC可在臨床癥狀尚未出現時，提早六個月預測嬰幼兒齲齒的發病，準確率達81%。同時，提出“口腔菌群年齡OMA”這一概念，可用于監測和預警兒童齲齒風險。
口腔菌群可預測新發性嬰幼兒齲病（單細胞中心供圖）
在皮膚護理研究中，研究人員通過采集全身多個部位的皮膚菌群，發現利用MiSH可以量化評價兒童皮膚健康狀態，并指導特應性皮炎的精準護理和個體化用藥。
基于MiSH開發的皮膚菌群健康在線數據庫，將從微生態健康的角度，支撐業界的皮膚狀態評估、皮膚護理產品評價和皮膚精準用藥。
皮膚菌群健康指數MiSH可以量化評價兒童皮膚健康狀態，并指導兒童濕疹（特應性皮炎）的精準護理和個體化用藥（單細胞中心供圖）
在由青島能源所和寶潔集團舒膚佳家庭衛生研究院共同發起的室內環境評價研究中，研究人員通過采集室內菌群，發現利用MiBE可以診斷室內環境的致病菌存在狀態，預警疾病風險，并提示室內環境的宜居性和清潔策略。此外，利用MIP可以評估菌群的總體風險程度，并推斷出由條件致病菌所引起的疾病和人體易感器官等信息。
“最近，我們利用2bRAD-M技術首次在種水平分辨率上繪制幼兒園室內環境的微生物圖譜，能為特定人群的疾病預防、健康管理等提供指導性意見。”寶潔公司新加坡研發中心Tzehau Lam說。
青島能源所與寶潔公司合作描繪幼兒園微生物圖譜（寶潔公司供圖）
十年合作初心不改，專注微生態研究助力健康生活。
寶潔公司與青島能源所在中科院—寶潔創新合作框架iMicroCare支持下，將持續推進全球水平的新一代微生物開放式創新平臺建設，不斷拓展在人體微生物組功能快檢、環境微生物組與人體健康、元拉曼組技術、微生態大數據挖掘等領域的合作研究，共同為人類健康護理事業的發展貢獻科學力量。
發表論文：
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