借鑒：人類基因組計劃六大科研經驗

發布時間：2015-12-02 09:41 原文鏈接：借鑒：人類基因組計劃六大科研經驗

　　日前，美國國家人類基因組研究所的三位歷（現）任所長回顧了人類基因組計劃（HGP）大科學項目實施所取得的歷史經驗。他們認為，幾年前圍繞HGP的討論主要集中在該計劃已經或將對人類疾病的認識帶來何種見解。但現在明確的是，HGP除了極大地加速了生物醫學研究，還開啟了科學研究的新方式和組織管理新模式。

　　作為生物學領域的首個大型項目，HGP為后來眾多的合作研究項目鋪平了道路。對于那些追求大型科學項目的科研人員，HGP仍然能夠提供很多寶貴經驗。

　　經驗一：擁抱合作關系

　　HGP成功將超過2000名來自不同國家、科學領域和資歷的研究者凝聚在一起——盡管各小組得到不同資助機構的支持。計劃的成功源于資助者強有力的領導、共享任務重要性的責任感、研究人員為集體利益放棄個人成就的意愿。

　　很多合作型基因組學項目緊隨其后，包括千人基因組計劃：對人類基因組中的序列變異進行分類；癌癥基因組圖譜計劃：描繪癌癥基因組突變的特征，以及人類微生物組計劃：利用基因組測序和其他技術研究微生物種群。

　　合作型科研的常見障礙之一是參與者不愿擁抱新的合作關系。然而，由于業界的各種努力，再加上把數據和資源合并可以使每個人都受益的意識不斷強化，舊觀念正在被擯棄。例如，此前非洲遺傳學和基因組學方面的研究人員更愿與美國或歐洲的科學家合作，但似乎不太愿意與非洲其他研究人員合作。旨在提高非洲基因組研究的非洲人類遺傳與健康計劃致力于改變該局面，促成非洲的內部研究合作。該項目由美國國立衛生研究院（NIH）和英國威康信托基金會初始資助，在2012年和2013年促成了24個非洲國家的29項合作。

　　經驗二：最大化數據共享

　　HGP改變了生物醫學研究中數據分享的規范。一旦大量的基因組藍圖和測序數據開始產生，縮短數據產生和發布相隔時間的要求就隨之很快出現。這些努力在1996年采用“百慕大原則”時達到頂峰：參與HGP的主要團隊負責人都同意，將超過一定規模的基因組序列在生成后的24小時內提交至公開數據庫。

　　2003年的“勞德代爾堡協議”擴展了相關原則。2008年，NIH進一步擴展了其數據分享的預期，包括全基因組關聯研究。2014年開始實施擴展的“基因組數據共享政策”，要求受NIH資助的幾乎所有大型基因組數據生成或分析都必須共享。

　　數據的廣泛共享帶來了新的挑戰，包括分析和移動巨大數據集的計算和邏輯困難；在涉及到人類數據（尤其是基因組和臨床）時，如何保護研究參與者的隱私，已經產生了許多方案來解決這些問題。例如，對穩定和強大的計算平臺的需求導致云計算使用的快速增長，并提出建設“數據共享”平臺來存儲或發布數據。成立于2013年的國際“全球基因和健康聯盟”正在準備“基因和與健康有關的數據負責任共享國際框架”，并將考慮法律、倫理和技術因素。

　　經驗三：制定數據分析計劃

　　HGP也有自身的缺陷，例如，數據分析在早期并沒有得到足夠重視。第一個人類基因組序列以零碎的方式產生。為針對每個染色體生成連續的序列，成千上萬的單獨裝配的序列片段（每個約10萬～30 萬堿基）必須使用計算連接在一起。通過一小群生物信息學家的集中努力，這個任務在幾個月內得以完成。如果事先制定更加詳細的計劃，此項工作便不會面臨如此巨大的壓力。

　　對如何更好地合并和分析預期的各種數據類型——從電子健康記錄和基因組分析到來自環境檢測器和可穿戴傳感器的數據，美國2015年發起的精準醫學計劃在設計之初就開展了廣泛討論。

　　經驗四：對技術發展進行優先排序

　　1990年10月，隨著HGP的推進，參與者充分意識到，需要加強人類基因組繪制和測序工具與方法的開發。事實上，HGP促成了許多關鍵基因組學技術的開發，并導致了分子生物學、化學、物理學、機器人學和計算領域的實質性創新，同時帶來了工具和方法的創新性應用策略。在某些情況下，多重改進組合起來可以產生革命性的進步，比如毛細管DNA測序設備，該工具最終被用來產生首個人類基因組序列。

　　對當前的大型科學研究項目，從一開始便鼓勵技術創新同樣至關重要。這方面的案例是美國“通過推動創新型神經技術開展大腦研究”（BRAIN）計劃。BRAIN計劃的總目標是變革對人類大腦的認識，初期階段將專注于開發新一代工具，對大腦中所有細胞類型進行定義、繪制細胞相互連接的藍圖，并記錄可以與功能和行為關聯起來的神經回路信號。

　　經驗五：應對技術進步帶來的社會影響

　　HGP發起者意識到，從繪制和測序人類基因組中獲得的信息將對社會產生深遠的影響。因此，HGP包含一個致力于研究更廣泛的社會問題的子項目——ELSI（倫理、法律和社會影響）研究，研究怎樣保護人們的隱私并預防歧視。ELSI項目的預算占NIH撥給人類基因組計劃經費的5%左右。迄今為止，它是生物倫理學研究領域最大規模的投資。

　　如今，很多尖端的科學研究中都會涉及社會和倫理方面的因素。引人注目的例子包括利用CRISPR/Cas9基因編輯工具改變人類和其他物種的基因組，以及在傳染病暴發期間快速開展潛在治療方法的臨床試驗。然而，大多數合作型項目并不像人類基因組計劃那樣包括一個專門的生物倫理學的專項研究。

　　經驗六：目標大膽而方法靈活

　　HGP目標頗具雄心，但是考慮到人類基因組藍圖究竟如何繪制和最終如何測序都缺乏清晰的藍圖，HGP遭到一些質疑也就不足為奇。HGP成功的關鍵是科學領導人的開放態度以及他們經常停下來評估項目進展狀況的行動。HGP最初的5年計劃在1993年和1998年分別進行了修訂更新，單個的計劃元素也會定期調整。

　　有著大膽目標的大型項目，只要總體目標基于明確的里程碑式的目標、明確的質量指標和明確的評估，便能取得成功。它們還需要必要時更新計劃的意愿。如果等完全弄清楚如何實現最終目標，將面臨著錯失機會的風險，因為機會只有在研究人員開始工作后才會呈現出來。這種方法論已經成為若干大型項目的典范，其中包括BRAIN項目和精準醫學計劃。

　　總之，20世紀90年代早期，不管是HGP的領導者還是一線工作人員，都沒有人預見到HGP的主要遺產是科學研究的新方式。而今天，研究人員在他們的職業生涯中可能見證和促進疾病分子機制的闡明、癌癥診斷和治療的變革、微生物科學的成熟、干細胞治療的常規使用，以及其他的生物醫學的進步。HGP提供了寶貴的經驗，這些生物醫學進步幾乎肯定會引發研究方式的根本性改變。