科學家揭示肺癌用來躲避宿主機體免疫攻擊新型分子機制

　　IRE1α-XBP1信號如今正在成為多種癌癥類型中惡性腫瘤進展和免疫抑制的核心調節子；近日，一篇發表在國際雜志Nature Communications上題為“Tumor-intrinsic IRE1α signaling controls protective immunity in lung cancer”的研究報告中，來自威爾康奈爾醫學院等機構的科學家們通過研究發現，一種在肺癌細胞中常見的高水平蛋白或能控制一種主要的免疫抑制通路，從而促使肺部腫瘤能夠躲避宿主機體的免疫攻擊，相關研究結果或能促進科學家們開發新型療法從而克服腫瘤的防御機制并改善肺癌患者的治療結局。

　　文章中，研究人員分析了人類肺癌數據庫并對肺癌臨床前模型進行實驗，結果發現，轉錄因子XBP1s或能通過抑制相鄰免疫細胞的抗癌活性，從而增強腫瘤的生存；此外，XBP1s還能通過驅動名為前列腺素E2的強大免疫抑制分子的產生來施加這種效應。研究者Vivek Mittal博士說道，我們發現，XBP1s或能作為癌細胞中調節肺部腫瘤局部免疫環境的重要通路的一部分，并且其能被禁用來增加機體的抗癌免疫力。

　　據美國癌癥協會數據顯示，目前美國每年大約會有25萬新發肺癌病例，且有超過13萬肺癌患者死亡病例，這或許就使得這種形式的癌癥成為引發美國人群癌癥死亡的主要原因，絕大多數病例都屬于非小細胞肺癌（NSCLC），其通常只有進展到晚期階段才會被診斷出來。試圖瓦解癌癥免疫抑制防御機制或利用工程化改造的免疫細胞來攻擊腫瘤的新型療法目前已經展現出了抵御其它類型癌癥的希望，但對于治療非小細胞肺癌的成功卻非常有限。這或許是由于此類肺癌的額外以及未被發現的免疫抑制機制所造成的，如今有很多研究都旨在揭開并發現新方法來去除這些額外的調節性通路。

　　這項研究中，研究人員重點對未折疊蛋白反應的IRE1α-XBP1臂進行研究，其是一種在很多癌癥中都會被長期上調的途徑；此前對其它類型腫瘤進行的研究結果發現了相關證據表明，該通路不僅能直接促進腫瘤的生存和進展，還能幫助抑制鄰近免疫細胞的抗腫瘤活性。然而，該通路在非小細胞肺癌中所扮演的關鍵角色目前在很大程度上并未被闡明。當IRE1α在經歷壓力的細胞中被誘發時，其就會開始產生XBP1s，XBP1s是一種多任務轉錄因子，其能以一種特定背景的方式來控制多種基因程序的表達，于是研究人員就分析了國家數據庫中收錄的一大組人類非小細胞肺癌樣本中編碼XBP1s的基因的表達水平，并發現機體攜帶表達該水平XBP1s的腫瘤的患者往往生存機會較差；與這一研究發現一致的是，研究者還發現，從小鼠機體中的非小細胞肺癌樣腫瘤中敲除IRE1α或XBP1s就會導致腫瘤消退并明顯改善患者的生存。

　　進一步研究結果表明，剔除非小細胞肺癌中的XBP1s或會通過促進宿主機體免疫系統更加有效地攻擊腫瘤來損傷腫瘤的生長，研究者發現，當XBP1s在腫瘤細胞中產生時就會增加前列腺素E2的產生，后者往往會被分泌到腫瘤微環境中，并能有效抑制免疫細胞的抗癌活性。本文研究結果表明，失活IRE1α-XBP1s或許能作為治療非小細胞肺癌的一種良好的治療策略，且與其它免疫療法相結合或許能實現特別好的效果；Cubillos-Ruiz博士說道，靶向作用Cubillos-Ruiz或能代表一種非常有用且雙管齊下的方法，其在控制肺癌進展的同時或許還能誘導機體產生一定的保護性抗腫瘤免疫力。

　　目前研究人員非常感興趣尋找新方法來將IRE1α阻斷藥物選擇性地作用于腫瘤細胞；作為本文研究的一部分，研究人員還繪制出了在小鼠非小細胞肺癌腫瘤中敲除IRE1α所引起的基因活動標記，結果發現，人類非小細胞肺癌腫瘤中相同基因標記的存在或許能更好地預測患者的生存狀況；而基于這一標記的臨床測試未來或有望幫助預測患者的治療結局并幫助患者選擇最佳的治療手段。

　　綜上，本文研究結果揭示了癌細胞中內在的IRE1α激活的免疫調節性角色，以及靶向作用該通路或有望幫助增強非小細胞肺癌患者機體的抗腫瘤免疫力。（生物谷Bioon.com）

　　原始出處：

　　Crowley, M.J.P., Bhinder, B., Markowitz, G.J. et al. Tumor-intrinsic IRE1α signaling controls protective immunity in lung cancer. Nat Commun 14, 120 (2023). doi：10.1038/s41467-022-35584-9