臨床試驗顯示新方法對抵抗常規癌癥或有效

      律師Mark Gorman第一個被確認的腫瘤是脖子左側的一個小型黑色素瘤。醫生移除其腫瘤后向他保證，癌癥被治愈了。

　　然而8年后，醫生在1998年例行體檢時發現Gorman的腹部有腫塊，黑色素瘤已擴散到肝臟，該腫瘤纏繞在下腔靜脈上，不能動手術。晚期黑色素瘤患者在確診后通常會活6到10個月。Gorman的妹妹告訴他，美國科羅拉多州的一家醫院正在使用白介素-2(IL-2)對黑色素瘤進行化療，于是他想嘗試一下。

　　IL-2是T細胞在免疫反應中產生的蛋白質。攝入高劑量IL-2可以使T細胞快速運轉，更容易識別和攻擊癌細胞。Gorman被治愈了，15年后仍沒有癌癥復發的跡象。他說：“醫生說我的免疫系統很聰明。我只覺得自己很幸運。”

　　這種拯救Gorman生命的藥物是美國食品和藥物管理局(FDA)為啟動免疫系統治療癌癥(免疫治療技術)所批準的第一種療法。1992年IL-2獲得批準后，多年來研究人員和制藥公司一直嘗試開發新的免疫療法，但在臨床試驗中從未成功過。

　　現在情況似乎發生了逆轉。過去5年臨床試驗的成功顯示，新一代方法對抵抗常規治療的癌癥可能有效。分析人士預測，未來10年，免疫療法將用于60%的晚期癌癥患者，構成350億美元的市場。馬薩諸塞州Jounce Therapeutics公司首席執行官Cary Pfeffer稱：“這有點瘋狂。該領域變得如此擁擠。”

　　不過使用早期藥物的經驗令許多研究者和臨床醫生小心萬分。盡管IL-2可能產生奇跡，但只有約6%的黑色素瘤患者可以完全緩解癥狀，2%的接受者因該療法死亡。研究人員目前正在尋找方法提高治愈數量，并減少危險的副作用。Jounce首席醫療管理人員Robert Tepper稱：“免疫系統非常強大，這既是好事，也是壞事。”

　　抑制關卡蛋白

　　一百多年來，研究人員一直在尋找能提醒免疫系統對抗癌細胞的疫苗，但這些努力大多失敗了：FDA唯一批準的癌癥治療疫苗可用于前列腺癌，該疫苗復雜而昂貴。它是否能使患者切實受益也存在爭議。

　　2011年，事情出現轉機，FDA批準了一種新型免疫療法藥物。Yervoy(伊匹單抗)可抑制“關卡”蛋白質CTLA-4，該蛋白質通常會阻止T細胞活化，是免疫系統的閘口。這些蛋白質會抑制細胞使其不去攻擊正常組織。當Yervoy抑制 CTLA-4時，T細胞就可以自由地攻擊腫瘤。

　　如同IL-2，Yervoy可以帶來長期的反應。得克薩斯大學MD安德森癌癥中心癌癥免疫學家James Allison稱，最初實驗的一些參與者已經處于緩解期13年，但臨床治愈率只有8%。盡管Yervoy可以喚醒T細胞對抗癌癥，但它們有時還是會攻擊健康組織。不過，Yervoy的潛力體現在它可以限制關卡蛋白質，這促使研究人員開始尋找其他可能的目標蛋白質。Yervoy被批準后，一些研究人員開始鎖定PD-1，一些癌癥通過這種關卡蛋白質使腫瘤周圍的T細胞失活。

　　由于PD-1與CTLA-4不同，可以直接與癌細胞互動，針對它的抑制劑可能更有效，且毒性更小。由紐約百時美施貴寶公司制作的PD-1抑制劑——Nivolumab，減少了28%的晚期黑色素瘤患者的腫瘤。FDA最晚將于2015年初決定是否批準使用Nivolumab。PD-1抑制劑的副作用很小。“很多患者會問，‘醫生，你給我用藥了嗎?’”加州大學洛杉磯分校黑色素瘤專家Antoni Ribas說，“之后腫瘤就慢慢消失了。”

　　研究人員希望進一步推進免疫療法。紐約紀念斯隆凱特琳癌癥中心的腫瘤學家和癌癥研究員Michael Postow說：“我們希望獲得比目前更高的效能。”其他關卡蛋白質的抑制劑正逐步投入到臨床試驗中。

　　還有一些患者面臨的挑戰是，如何吸引T細胞攻擊腫瘤。PD-1抑制劑無法做到這一點。瑞士羅氏公司在南舊金山的子公司Genentech免疫療法發展主管Daniel Chen稱，PD-1僅能解除已經位于腫瘤邊緣的T細胞的束縛。“一些病人似乎并沒有免疫反應，那么我們需要添加一些能產生該反應的東西。”

　　聯合療法

　　Postow表示，吸引T細胞的關鍵在于通過聯合各療法以形成一個“發炎”的腫瘤。例如，輻射可以破壞癌細胞，釋放抗原。在另一種療法中，研究人員用含有被腫瘤細胞過度表達的蛋白質的疫苗激活免疫系統。新澤西州Celldex Therapeutics公司首席執行官Anthony Marucci說：“未來顯然需要療法的聯合。”

　　關卡抑制劑還可以與一種被稱為T細胞過繼轉移療法的免疫療法結合。這是一種個性化治療，醫生將患者的T細胞隔離，挑選出對癌癥有反應的那些細胞。然后，他們繁殖T細胞，并在將其注回血液之前，使用IL-2等分子進行刺激。馬里蘭州國家癌癥研究所腫瘤免疫學家Steven Rosenberg所領導的該療法實驗，令接受治療的一半晚期黑色素瘤患者的腫瘤縮小，其中20%的患者痊愈。

　　一種新形式的T細胞轉移療法預計可以治療其他癌癥。然而，技術挑戰限制著T細胞轉移療法的發展。迄今為止，只有少數學術醫療中心完成了實驗。“得到初步結果之后，我們被黑色素瘤患者包圍著。但我們不可能對送到這里的所有患者進行治療。”Rosenberg說。

　　從很早開始，研究人員就對合作協議進行了簡化和標準化，再加上白血病治療上的顯著成果，吸引了不少產業投資者。瑞士諾華公司在新澤西購買了一套儀器，可以對從全美國患者體內提取的T細胞進行處理。該設備將成為諾華公司擴展臨床試驗計劃的關鍵。規模較小的公司也紛紛效仿。

　　真正的目標

　　T細胞過繼轉移療法的另一個重大挑戰是尋找新的分子目標以擴大治療范圍。該方法在白血病和其他影響B細胞的癌癥中運作良好，因為研究人員可以將T細胞設計為攻擊CD19蛋白質，這種蛋白質只存在于B細胞中。雖然這種療法可以同時清除癌變和健康 B細胞，不過患者還是能相對容易地忍受其副作用。但尋找固定腫瘤的目標非常困難，它不像液體腫瘤那么統一。“這是一個主要的限制。”Ribas稱，“對于 CD19我們都很興奮，但尚不清楚下一個目標會是什么。”

　　研究人員正在從基因表達的數據庫中尋找最好的候選者。但激發針對特定蛋白質的免疫反應是危險的：幾年前，4名患者死于T細胞攻擊表達MAGE-A3蛋白的細胞的實驗。

　　針對這些死亡，英國免疫療法公司ImmunoCore開發了新的生物信息技術，以尋找能在正常組織中表達的任何可能的T細胞目標。該公司還開始在三維細胞培養環境中進行最初的安全測試，為不同的癌癥找到了20多個可能的目標。

　　迄今為止，研究人員專注于黑色素瘤和腎癌，因為它們可以在早期試驗中對免疫療法產生最好的回應。匹茲堡大學癌癥研究人員Lisa Butterfield稱，包括肝癌在內的一些癌癥仍對免疫療法構成挑戰。肝臟在血液中處理病原體和抗原，免疫系統被仔細地控制，以避免出現針對正常細胞的反應。乳腺癌、結腸癌、胰腺癌和卵巢癌也特別善于抑制免疫細胞。聯合療法也許會提供一種方式以避開這些限制。

　　聯合療法還拯救了癌癥疫苗概念。MD安德森癌癥中心研究員Willem Overwijk稱，盡管疫苗測試到目前為止表現糟糕，但它們可能會與其他免疫療法實現協同工作。

　　在經歷這么多年令人失望的結果后，免疫療法逐漸帶來了越來越多的希望。自從復原之后，Gorman曾一次次哀悼他在黑色素瘤支持組里的朋友。但幾年前，他終于聽到了好消息：一個密友在使用Yervoy后，癥狀完全緩解。Gorman每兩年會進行一次體檢，看是否長出了新的腫瘤。現在，他已經不再擔心癌癥像以前一樣卷土重來。他說：“我現在的身體狀況很好。我的免疫系統已經得到控制。”