劉裕如團隊揭示Notch通路在肺泡上皮修復的機制

　　肺泡上皮由肺泡I型上皮細胞（Lung alveolar type I cells, AT1）和肺泡II型上皮細胞（AT2）組成。 AT1具有扁平的形狀，覆蓋肺泡表面積的約95％，它們對于肺部的氣體交換功能至關重要。AT2是立方形的，它們占據肺泡表面積的5％。 AT2具有多種功能，例如產生表面活性物質，調節肺部免疫功能等。此外，AT2也作為干細胞來修復受損的上皮細胞。該功能基于它們能夠自我復制擴增并且還可以分化成為AT1。肺泡上皮的修復對于急性肺損傷，急性呼吸窘迫綜合征（ARDS）等患者非常重要【1】。然而上皮修復所需的信號傳導機制仍然不明確。

　　Notch信號傳導系統在調節發育和組織再生過程中的細胞擴增和分化具有關鍵作用【2】。然而，Notch在AT2介導的肺泡上皮修復中的作用尚不明確。

　　近日，伊利諾伊大學芝加哥分校劉裕如團隊在 Cell Reports 上發表文章Dlk1-Mediated Temporal Regulation of Notch Signaling Is Required for Differentiation of Alveolar Type II to Type I Cells during Repair，研究者利用銅綠假單胞菌（Pseudomonas aeruginosa）誘導的小鼠肺炎作為動物模型，研究了Notch信號通路在調節AT2到AT1分化中的作用，發現非經典Notch配體Dlk1在肺損傷后控制Notch信號傳導并且促進AT2到AT1轉化以及肺泡上皮的修復，提示Dlk1和Notch信號系統可以作為促進肺泡上皮修復的潛在治療靶點。

　　研究者發現Notch信號在肺泡修復早期在AT2中被激活，但在Notch激活達到峰值后，在修復晚期卻被Dlk1抑制。 如果AT2缺乏Dlk1，則會導致AT2中的Notch信號持續激活， 這樣AT2就不能向AT1分化， 導致肺泡修復不完全。這種Dlk1缺失的AT2則會停滯在一個介于AT1和AT2之間的中間狀態。因此，Dlk1的表達導致Notch信號在一定時間點上被精確地抑制和調控， 這種精確的調控對于AT2到AT1的分化和肺泡的修復是必須的。

　　參考文獻

　　1. Matthay, M.A., Ware, L.B., and Zimmerman, G.A. (2012). The acute respiratory distress syndrome. J. Clin. Invest. 122, 2731–2740.

　　2. Liu, J., Sato, C., Cerletti, M., and Wagers, A. (2010). Notch signaling in the regulation of stem cell self-renewal and differentiation. Curr. Top. Dev. Biol. 92, 367–409.