Cell揭示神秘X失活的分子機制

　　許多蛋白質與一個稱為Xist的RNA分子相互作用，以覆蓋和沉默每個雌性細胞中的一個X染色體。了解基因如何被靶定和沉默，可以幫助研究人員研究性別特異性的疾病。

　　加菲貓有著誰也不知道的秘密。這只卡通貓是一種遺傳異常，并不是因為它對烤寬面條貪得無厭的渴望，而是在于它的毛色。在漫畫世界以外，橙色和黑色相間的貓幾乎都是雌性。

　　這個真理是由于一種奇怪的生物學現象，稱為X染色體失活，可確保所有雌性物種在每個細胞中 只有一條活躍的X染色體。在發育早期，當胚胎只有幾個細胞時，每個細胞中的一條X染色體被關閉或沉默。在動物的整個生命過程中，這條染色體在所有細胞的后 代中都保持活躍。在貓和其他許多物種中，處于非活躍狀態的染色體是隨機選擇的；在另一些物種中，遺傳自父親的X染色體總是被選擇。

　　X染色體失活是確保雌性（擁有兩條X染色體，而男性只有一條）最后在染色體上發生大致相同劑量的基因所必需的。

　　“橙色或黑色皮毛”基因位于X染色體上，所以，如果“橙色”和“黑色”基因在不同的細胞中保持活躍，一只雌貓可以有兩種顏色相間的毛色，但是因為雄性貓只有一條X染色體，所以只有其中一種顏色。

　　幾十年前科學家們就已經知道X失活現象。最近，他們發現，一個稱為Xist的RNA分子在其中發揮作用。但是，Xist如何沉默X染色體上的基因，還不是非常明確。

　　目前，斯坦福大學醫學院的研究人員提出了X染色體失活的分子步驟，表明當早期胚胎細胞開始分化成更多專門組織時，X失活以一種有序、定向的方式發 生。他們已經在小鼠細胞中發現了超過80個蛋白，它們與Xist結合以幫助它起作用。研究人員希望，這一發現可以解釋通常在一種性別中更為嚴重的人類疾 病。

　　疾病的性別差異皮膚病學教授Howard Chang博士說：“我們在人類中看到一些非常有趣的、X連鎖遺傳的疾病現象。通常，當有缺陷的基因位于X染色體上時，男性的情況更嚴重。例如，血友病。相比之下，女性比男性更容易患自身免疫疾病，我們還不了解其中的原因。本研究將為理解這些差異的生物學基礎，打開一條途徑。”

　　本文介紹的研究結果發表在四月二日的《Cell》雜志。Chang是本文資深作者，他以前的研究生Ci Chu博士，是該研究的第一作者。該研究需要一種全新的技術（由Chu開發），來識別與Xist相互作用的蛋白。

　　Chang說：“人們通常從一個感興趣的蛋白開始，尋找可能與該蛋白相關的RNA分子。我們想從RNA開始，并找出與Xist相互作用的蛋白質。Chu的新技術使我們能夠發現引起X染色體沉默的RNA和蛋白復合物。”

　　貓的橙色和黑色皮毛基因位于X染色體上。因此，根據每個祖細胞中哪條染色體被隨機滅活，雌性貓可以有橙色和黑色相間的皮毛。然而，雄性貓可能是橙色 或黑色，而不是兩種顏色的混合。（一個例外是，雄性貓在某種程度上繼承了一個額外的X染色體，從而成為可能有其他重要遺傳問題的XXY動物。）

　　Chu的技術，研究人員稱之為CHIRP-MS ，可通過質譜分析法對RNA結合蛋白進行全面的識別，從而讓研究人員能夠找出X染色體失活過程中與Xist相互作用的80多種蛋白。這些蛋白質中的許多蛋白，以前從未與該過程有關聯。據認為，它們可能有助于靶定和錨定Xist，以沿著X染色體的長度激活基因，就像在樹林遠足后鞋帶上的毛刺。

　　精細的遺傳機制Chang說：“如果你把Xist基因的所有拷貝首尾相接保存在一個細胞中，它們不夠 長，因此不能覆蓋整個X染色體。相反，Xist巧妙地伸展，尋找活性基因并將它們關閉。它也必須保持固定在染色體上，而不是漂浮在核內的任何其他染色體。 這需要一套精心設置的機制，我們認為它們以一種有序的方式運作。”

　　具體來說，研究人員懷疑，一些蛋白質可幫助Xist定位和沉默活躍的基因，而其他蛋白質一旦被建立則保持這種沉默。

　　Chang表示：“我們對于真正了解這一過程真的很感興趣，包括在DNA復制和細胞分裂期間一個特定X染色體的失活是如何保持的。我們真的是為這項研究感到興奮。”