《Science》發表北京大學生命科學學院研究新發現

　　Science雜志在線發表了北京大學生命科學學院生物動態光學成像中心湯富酬實驗室、中科院生物物理所劉光慧實驗室、以及Salk研究所Juan Carlos Izpisua Belmonte實驗室在干細胞衰老機理方面的一項突破性的研究成果。該研究結合多能干細胞定向分化技術、基因組靶向編輯技術、以及表觀遺傳組分析技術首次揭示了異染色質的高級結構失序（disorganization）是人類干細胞衰老的驅動力之一，為延緩衰老及研究和防治衰老相關疾病提供了新的潛在靶點和思路。

描述WRN保護異染色質穩定性的示意圖

　　目前世界各國均面臨著嚴重的人口老齡化，2050年約三分之一的中國人口年齡將超過60歲。衰老是人類疾病最大的危險因子，針對衰老的基礎和轉化醫學研究正成為全人類共同關注且亟需解決的重大科學問題。然而，人類衰老的過程漫長且復雜，小鼠等模式動物的衰老過程與人相差甚遠，人類衰老的轉化醫學研究一直面臨著巨大的挑戰。成年早衰癥（Werner Syndrome）是一種罕見的常染色體隱性遺傳病，由WRN基因（編碼一種DNA修復/解旋酶）的突變所致。成年早衰癥患者自青春期開始提前啟動衰老程序，加速呈現出自然衰老的表征并伴發多種老年性疾病。因此，研究成年早衰癥對于揭示人類自然衰老的奧秘以及實現防治衰老相關疾病具有重要的科學意義。

表觀遺傳組學分析顯示，早衰癥干細胞的異染色質發生了顯著的結構退行性變化，主要表現為著絲粒和端粒附近的H3K9me3“山脈”（mountains）的缺失

　　研究人員首先提出“組織干細胞的加速衰老（耗竭）可能是成年早衰癥的病因”這一科學假設，并通過基因組靶向編輯技術使得人間充質干細胞（MSC）中的WRN基因發生純合缺失突變，在實驗室創造出人類早衰癥特異的MSC。這些早衰癥MSC不僅表現出生長速度減慢、DNA損傷反應加劇和分泌大量炎性因子等衰老指征，而且表現出內層核膜蛋白以及核周異染色質的加速缺失。通過對組蛋白共價修飾、DNA甲基化、以及RNA轉錄本進行全基因組掃描，研究人員發現早衰癥干細胞的異染色質發生了顯著的結構退行性變化，主要表現為著絲粒和端粒附近的H3K9me3“山脈”（mountains）的缺失。進一步研究發現，WRN蛋白同異染色質蛋白SUV39H1和HP1?共存于一個蛋白復合物中，該復合物具有維持異染色質和核纖層的穩定性以及阻止MSC衰老的作用。WRN的缺失導致異染色質結合蛋白的減少以及著絲粒衛星DNA的轉錄，進而誘發細胞衰老。通過比較健康老年人和年輕人體內分離的MSC，也可見WRN水平的下調以及核膜蛋白和異染色質結構的異常，提示異染色質的重塑可能是正常細胞衰老的驅動力之一。最后，研究發現過量表達HP1?能抑制早衰癥細胞的加速衰老，因而為未來干預人類干細胞的衰老提供了可能的分子靶標。

　　人們普遍認為，衰老來源于細胞內不斷聚集的DNA損傷（基因組不穩定性）。作為支持該理論的重要依據之一：DNA損傷修復蛋白WRN的突變會導致人類成年早衰癥。此項研究首次利用人類成年早衰癥的干細胞模型，揭示了WRN蛋白在維持異染色質穩定性方面的全新功能，闡明了染色質的高級結構失序在細胞衰老中發揮的驅動性作用，并由此提出人類干細胞衰老可能歸因于表觀遺傳改變和基因組不穩定性的互作。

　　此項工作由中科院生物物理所、北京大學、中科院動物所、解放軍306醫院、深圳大學以及Salk研究所等科研機構合作完成。中科院生物物理所劉光慧研究員、北京大學生命科學學院生物動態光學成像中心湯富酬研究員、以及Salk研究所Juan Carlos Izpisua Belmonte教授為該論文的共同通訊作者。中科院生物物理所助理研究員張維綺、北京大學博士研究生李靜宜、Salk研究所博士后Keiichiro Suzuki以及中科院動物所研究員曲靜為本文的并列第一作者。此項研究受到國家自然科學基金委、科技部973計劃、中科院干細胞與再生醫學戰略先導專項、以及北大清華聯合中心的資助。