肌動蛋白7a突變導致先天性失聰失明

上海光源用戶發現肌動蛋白7a突變如何導致先天性失聰失明

　　上海光源用戶香港科技大學（科大）生命科學部講座教授張明杰及他的研究團隊2月11日在《科學》（Science 2011, 331, 757）雜志上發表了題為 Structure of MyTH4-FERM Domains in Myosin VIIa Tail Bound to Cargo的論文，該論文研究了肌動蛋白7a的突變如何導致先天性失聰失明。

　　根據醫學統計數字，聽力障礙在新生嬰兒中相當普遍——每1,000個新生嬰兒中就有幾個病例。在失聰或弱聽的兒童中，有3%至6%是Usher綜合癥患者。Usher綜合癥是一種基因失調的病癥，它會導致病人在生命不同階段蒙受不同程度的聽力或視力喪失。

　　肌動蛋白7a是一類在細胞體內負責運輸的分子，它的功能對于人類聽力毛細胞和眼睛的發育尤為重要。肌動蛋白7a的基因變異可以導致嚴重的失聰和失明，這就是常見于新生嬰兒和兒童的Usher綜合癥。在所有Usher1綜合癥患者中，約一半是由肌動蛋白7a變異所引起的。

　　經過大批量遺傳學調查，已發現160余種肌動蛋白7a基因變異會導致失聰。同時，一些能夠與肌動蛋白7a相互結合的蛋白的基因突變也會造成Usher綜合癥。盡管有了這些信息，但是肌動蛋白7a以及其運輸物體的變異為何會造成失聰失明，至今還是一個謎團。

　　張明杰教授及他的研究團隊，利用在上海光源生物大分子晶體學線站BL17U采集的晶體X光衍射數據，成功解析了肌動蛋白7a與Sans（另外一種可導致Usher綜合癥的蛋白質，其功能主要是充當橋連蛋白，將肌動蛋白7a的運輸物體與其鏈接在一起）蛋白質復合物2.8埃分辨晶體結構。結合核磁共振技術得到的結果，解釋了肌動蛋白7a在不同細胞中是如何進行運輸，也解釋了其在內耳細胞中是如何維持耳毛細胞結構的。

　　非常重要的是，肌動蛋白7a與Sans的分子結構直觀清晰地解釋了在肌動蛋白7a的“裝貨區域”發現的大量致病突變是如何影響到其正常的運載功能。同時，由于蛋白質結構的相似性，這項發現同樣可以用于解釋在肌動蛋白15a上發現的許多致病突變造成非綜合癥型耳聾性遺傳病。

利用上海光源生物大分子光束線站(BL17U)采集得到的數據解析的肌動蛋白7a與Sans蛋白復合物晶體結構