復旦管坤良、袁海心亮點推薦文章：聚焦mTORC1

　　1月22日，任職于復旦大學及加州大學圣地亞哥分校的管坤良（Kun-Liang Guan），與復旦大學生物醫學研究院的青年研究員袁海心（Hai-Xin Yuan）博士，在《Cell Research》雜志上發表了一篇題為“Structural insights of mTOR complex 1”的文章，我們亮點推薦了近期發布在《科學》（Science）雜志上的一項重要新成果。

　　在這篇文章中，來自瑞士蘇黎世聯邦理工學院(ETH Zürich)的研究人員借助高分辨率冷凍電子顯微鏡(Cryo-EM)揭示出了人類mTORC1的結構。作者從昆蟲細胞中純化出了結合FKBP12-rapamycin的mTORC1復合體（包含人類mTOR、Raptor和mLST8）。冷凍電子顯微鏡單顆粒分析重建出了總分辨率為5.9埃（?）的結構。為了補充重建的mTORC1，作者們還解析了嗜熱毛殼菌Raptor (CtRaptor)的結構，其顯示與人類Raptor具有44%的序列同源性。

　　在進一步的研究中，作者們探討了Raptor對于mTORC1復合體形成的貢獻。結果顯示，mTORC1二聚體形成依賴于mTOR結構域的互作，而不依賴于Raptor。由此，他們提出了Raptor結合有可能并未直接參與二聚體形成，而是穩定了mTOR N-末端的形成這一模型。

　　通過mTORC1的結構，研究人員還揭示出了mTORC1底物選擇性與傳遞的一些重要信息，闡明了mTORC1的一些結構亞基和FKBP12-rapamycin限制接近隱蔽的mTOR活性位點的機制。值得注意的是，與以往的研究結果相反，這項研究指出FKBP12-rapamycin結合對mTORC1穩定性不產生影響。

　　在文章的最后管坤良教授與袁海心博士指出，這項Science研究獲得了有關mTORC1結構的一些新見解，并提供了mTORC1功能調控的一些重要信息。揭示出mTOR的激酶結構域總是保持一種組成型激活構象。與Raptor結合限制了底物接近mTOR激酶活性位點，因為Raptor RNC結構域直接定位在了mTOR活性位點裂隙，由此解釋了Raptor調控mTORC1底物選擇性的機制。此外，mTORC1新結構還揭示出了 FKBP12-rapamycin是通過阻斷接近mTOR激酶活化未來來抑制mTORC1的。但由于當前的分辨率(5.9 ?)還不足以揭示底物的氨基酸側鏈以及對二聚體形成及活性控制至關重要的位點，仍然需要進一步地改進這一mTORC1結構。

　　mTOR是存在于所有真核生物細胞中的一種重要的細胞生長調控激酶，其在細胞中形成大型的分子復合體。mTOR以兩種不同的復合體形式存在：mTORC1和mTORC2，分別以獨特的輔助蛋白Raptor和Rictor進行區分。mTORC1調控蛋白質和核糖體的生物合成、營養物質的吸收和細胞自噬等過程。mTORC2調控肌動蛋白細胞骨架的排列、細胞的存活、脂質的合成等過程。一般認為，mTORC1對雷帕霉素敏感，而mTORC2對雷帕霉素不敏感。

　　近年來，管坤良教授在對mTORC信號通路的機制研究中取得不少突破性成果。2009年，他的研究小組在《Cell Metabolism》發表文章，揭示出mTOR信號會影響Pomc神經元，過度活躍的mTOR信號會阻斷機體的代謝異化功能，加上過度的攝取營養導致生物體產生肥胖癥。去年1月，管坤良教授在Science雜志上揭示，不同氨基酸對mTORC1的調控并不相同。亮氨酸對mTORC1的激活需要Rag GTPase，但谷氨酰胺的激活作用并不依賴于Rag GTPase。11月，再度在《Cell Research》雜志上發表文章證實，Hippo信號通路主要效應器YAP/TAZ通過調節氨基酸信號誘導mTORC1激活促進了細胞生長。