南方醫科大博士Cell發表重要成果

　　一個跨國團隊首次對選擇性剪切進行了大規模的系統性研究。他們最近在Cell雜志上發表文章指出，同一個基因編碼的蛋白質異構體常常承擔著截然不同的作用，不論它們結構上有多么相似。南方醫科大學第一附屬醫院（南方醫院）的Xinping Yang博士是這篇文章的共同第一作者。

　　這一發現將顯著影響我們的生物學認識以及未來的研究方向。研究人員認為，我們有必要分別研究各個蛋白質異構體的正常功能，闡明它們在疾病中扮演的不同角色。“過去在研究癌癥相關蛋白的時候，我們往往選擇細胞、組織或器官中最普遍的異構體，”這篇文章的資深作者，Dana-Farber癌癥研究所的David E. Hill博士說。“其實不那么普遍的蛋白質異構體也可能與疾病有關，并且有望成為新的治療靶標。”

　　選擇性剪切是一個基因生成多個蛋白質異構體的重要途徑。研究人員通過自己開發的ORF-Seq技術，鑒定和克隆了大量的選擇性剪切產物（開放閱讀框ORF）。他們由此獲得了506個基因的1423個蛋白質異構體，并對其中1,035個蛋白質異構體進行深入研究。他們將這些異構體與15,000個人類蛋白配對，分析它們的互作情況。

　　“來自同一個基因的蛋白質異構體，互作對象往往差異很大，”文章的另一位第一作者Gloria Sheynkman博士說。“這些異構體在細胞中的作用可能大不相同。”在絕大多數情況下，異構體只分享不到一半的互作對象。互作對象完全不同的異構體占到總數的16%。

　　“剪切異構體的互作對象存在顯著差異，說明僅在基因水平上鑒定疾病通路是不夠的，我們的研究應當更加深入，”文章的另一位資深作者，加州大學的Lilia Iakoucheva說。“更為詳細的蛋白質互作網絡對于理解人類疾病有很重要的意義。”

　　2014年08月，研究者們開發了一個可以口服的小分子藥物，這種藥物能夠改變特定mRNA的剪切，在運動神經元中恢復關鍵蛋白的合成。運動神經元負責將神經系統的信號傳遞給肌肉纖維。在脊髓性肌萎縮癥（SMA）患者中，運動神經元缺乏生存所需的一種蛋白，結果神經元逐步死亡而患者肌肉日漸萎縮。研究人員用自己的藥物對SMA小鼠模型進行治療，成功改善了小鼠的肌肉量、運動機能和生存情況。

　　2014年12月Cell雜志發表的一項研究表明，微小的基因片段microexon會影響神經系統中的蛋白互作。神經元通過選擇性剪切使用microexon，microexon拼接到mRNA上生成神經系統必需的一些蛋白。這一過程如果出現異常，神經系統的功能就會受到重要影響。這一發現位讓人們開辟了研究自閉癥病因的新途徑。

　　2015年8月多倫多大學的研究人員在Science雜志上發表文章指出，我們人類成為地球上最聰明的動物得益于一個關鍵性分子事件。在脊椎動物中，大腦的大小和復雜程度存在著很大的差異。舉例來說，人類和青蛙已經獨立演化了三億五千萬年，其大腦功能已經有天壤之別。那么這巨大的差距是如何形成的呢？研究顯示，PTBP1蛋白的選擇性剪切控制著神經元的生成，幫助哺乳動物進化出更大更復雜的大腦。