3.24世界防治結核病日：結核病進展大盤點

　　（1)PNAS：科學家闡明低于肺結核的新型抗生素靶點

　　文章中研究者發現，結核分枝桿菌細胞中閱讀DNA的信息的方式不同于其它細菌，該閱讀過程被稱之為轉錄，由RNA聚合酶來進行，其利用一種名為σ的蛋白同DNA的一部分進行結合來進行轉錄的開始；但研究者首次觀察到在結核桿菌細胞中存在第二種蛋白，即RbpA，該蛋白可以通過結合到DNA的不同部位來實現轉錄。

　　研究者Mark Paget說道，截止到目前為止，我們總是認為，不管是在哪種細菌中RNA聚合酶都是相同的，而如今我們卻發現，結核分枝桿菌會利用一種附加的蛋白來幫助DNA進行轉錄；RNA聚合酶是有機體中幫助開發抗生素的新型靶點，因此本文研究或可幫助科學家們在實驗室條件下檢測抑制RNA聚合酶的新型藥物，這或將加速科學家們制定治療肺結核的新型療法。

　　(2)cell host&host ：結核分支桿菌如何“哄騙”機體免疫系統？

　　研究者通過研究發現了結核分枝桿菌如何對機體免疫防御進行精確地攻擊，其中起到關鍵作用的就是名為cGAS的分子，該分子是在肺部巨噬細胞中發現的，其是DNA效應分子的一部分，簡言之cGAS分子可以巡視巨噬細胞內部，而且當其檢測到未被識別的DNA片段時，比如釋放的結核分枝桿菌，其就會刺激巨噬細胞誘發免疫反應。

　　本文研究首次發現cGAS是結核分枝桿菌DNA的感受器，而該研究同時也適用于鑒定感染機體細胞的其它細菌；實際上結核分枝桿菌引發的復雜性疾病遠比我們想象中嚴重，而且后期研究人員還需要進行更多的研究來鑒別出結核分枝桿菌誘騙巨噬細胞的特殊DNA片段，對于開發新型療法來治療結核病將非常重要。

　　（3）PNAS：肺結核免疫調控新發現

　　來自科羅拉多州立大學微生物系的Edward D. Chan課題組在《PNAS》雜志在線發表了他們對IL-32在MTB感染小鼠肺部過程中的作用機制的研究。

　　首先，作者培育了一類轉基因小鼠，該小鼠在肺泡上皮細胞中特異性表達IL-32gamma。之后他們比較了野生型小鼠與轉基因小鼠在MTB感染數天后的細菌定植情況。結果顯示，相比于野生型小鼠，轉基因小鼠肺部MTB的細菌數量明顯下降，脾臟中也出現了類似的結果。之后，作者發現在長期的感染之后，轉基因小鼠的存活率明顯高于野生型。

　　由于IL-32能夠通過分泌到胞外從而影響其它的細胞，作者比較了野生型與轉基因小鼠肺泡巨噬細胞受MTB的影響。體外感染結果顯示，相對于野生型肺泡巨噬細胞，轉基因的肺泡巨噬細胞中MTB的感染水平明顯下降。由于被吞噬進入胞內小體中的MTB依賴于與溶酶體融合來進行消化。作者比較了MTB進入不同類型的巨噬細胞內部后與溶酶體的共定位情況。結果顯示，轉基因的巨噬細胞內部出現了更高的共定位比例。這說明轉基因小鼠的肺泡巨噬細胞殺傷MTB的能力大大提高了。

　　（4）nature immunology：肺結核治療新研究

　　PtpA是結合桿菌分泌的一類去磷酸化酶（phosphotase： for protein dephosphorylation）。由于其可以分泌到細菌外部，即巨噬細胞胞漿中，所以是最容易設計的藥物靶點。然而，目前針對其活性區域的抑制劑特異性不高，導致此類藥物副作用太大。最近，中國科學院微生物所劉翠華博士課題組在《nature immunology》雜志在線發表了她們對于結核桿菌分泌的ptpA的致病機制的研究，并希望可以通過此研究成果針對ptpA或者其底物分子設計相關的藥物。

　　首先，作者利用HEK293T以及HELA報告基因模型檢測了ptpA對于外界刺激引起的下游轉錄因子激活的調節作用。研究發現，ptpA可以有效抑制由TNF-a，IL-1b引起的NF-kB激活，而且可以抑制由小G蛋白ras引起的AP-1的激活。作者進一步通過野生型Mtb以及ptpA缺失突變體進行體外巨噬細胞感染。生化檢測發現：ptpA可以有效抑制感染過程中NF-kB的激活以及JNK，p38的磷酸化，但是對于ERK蛋白的磷酸化沒有明顯影響。說明ptpA可以通過某種方式抑制MEK信號通路與NF-kB信號通路的傳遞。

　　之后，作者檢測了結核桿菌感染巨噬細胞后，細胞內TNF-a，IL-1b的表達水平以及上清中的釋放情況，結果顯示：缺失ptpA后，結核桿菌能夠引起更多的IL-1b以及TNF的產生，在人為地向突變體中轉入ptpA后，兩種細胞因子的產量收到了抑制。另一方面，如果結核桿菌中過量表達ptpA，那么TNF-a與IL-1b的產量將會受到進一步的抑制。接下來，作者通過腹腔注射的方式向小鼠體內感染結核桿菌，得到了與體外相似的結果，同時，結核桿菌的增殖水平以及組織遭受感染的嚴重程度也與之相符。以上說明ptpA缺失可以抑制下游細胞因子的表達，從而保護自身不受免疫系統清除。

　　（5）JCI：尋找新途徑消滅結核病

　　麥吉爾大學研究人員Maziar Divangahi教授等人關注于結核桿菌通過呼吸道進入機體途徑。在呼吸道，結核桿菌遇到防守的第一道防線，即肺泡巨噬細胞或噬塵細胞，肺泡巨噬細胞或噬塵細胞駐留在肺并在宿主防御和免疫功能中發揮至關重要的作用。

　　麥吉爾大學健康中心（RI-MUHC）研究院的成員Divangahi發現導致結核病的細菌不僅能在呼吸道生存下來，同時能在噬塵細胞“充滿敵意”的環境中復制，并最終克服身體防御機制，殺死免疫細胞。

　　（6）JBC：治療抗生素耐藥結核病的潛在新藥

　　利福平和相關藥物是重要的抗生素，是針對結核病所采用的“雞尾酒療法”有效性的關鍵，但通常需要進行半年來治療結核治愈。但兩種形式的結核病 --“多藥耐藥”或MDR和“廣泛耐藥性”或XDR已對對利福平產生抵抗。每年全世界有超過100萬人死于肺結核，是在艾滋病之后，傳染病死亡的第二個最常見的原因。俄勒岡州立大學Taifo Mahmud表示：我們相信這些發現對治療多耐藥結核病是重要的。

　　利福平是預防結核病最有效的藥物，沒有它，疾病是非常難以治愈的，Mahmud說：我們研究中使用的方法能夠創建一個或多個類似物，可以替代利福平治療結核病。遺傳修飾和藥物合成的方法組合被用來創建新的化合物，但目前只是在實驗室中研究。在供人類使用前，進一步開發和測試將是必要的。

　　當細菌RNA聚合酶發生變異時，利福平和相關抗生素的耐藥性發生，Mahmud說：變異使得細菌基本上不受抗生素（通過抑制RNA的合成來發揮工作）影響。研究人員修改藥物，使得它可以有效地綁定到這個變異型酶，再次實現了其有效性。