雙特異性抗體，1+1>2的腫瘤治療新貴

　　近期生物藥領域風起云涌，Venclexta、Atezolizumab等多個新型靶向藥物取得突破性進展。這讓我們再一次意識到，技術創新對于生物藥開發的重要性。筆者在近期參加一些抗體/精準醫療峰會時發現產業界和市場都在關注著靶向藥物、特別是抗體藥方向的新型藥物種類。因此我們撰寫了《抗體藥物?遇見未來系列》報告，向大家介紹雙特異性抗體、抗體偶聯藥物（ADC）等新一代的抗體藥發展概況。本篇報告為系列一——“雙特異性抗體，1+1>2的腫瘤治療新貴”。雙特異性抗體是一種療效遠超普通抗體的新型靶向藥物，巨頭持續加碼和新藥不斷上市促進行業景氣度不斷上升；而國內仍處發展初期，走在最前的武漢友芝友的產品臨床試驗申請正在評審中（2016.04.14），行業將迎來小高峰。建議關注成熟型公司的投資研發動態和創新生物技術企業的進展，如恒瑞醫藥、麗珠集團等。

　　雙特異性抗體：“雙管齊下”治療腫瘤、炎癥等的抗體界新貴。雙特異性抗體（bispecific antibody, BsAb）是新型的第二代抗體，擁有兩種特異性抗原結合位點，可以同時與靶細胞和功能細胞（一般為T細胞）相互作用，進而增強對靶細胞的殺傷作用。BsAb以三功能抗體（Triomab）和雙特異性T細胞銜接器（Bispeific T cell Engager，BiTE）為代表，與普通抗體相比具備更強特異性、引導T細胞殺傷腫瘤和降低脫靶毒性等顯著優勢，目前已經在腫瘤和炎癥等相關疾病中應用。數據顯示，BsAb殺傷腫瘤效果是普通抗體的100-1,000倍；用量最低可降為普通抗體的1/2,000，在藥效和價格上比一般抗體更具競爭優勢。更令人驚喜的是，BsAb通過技術改進進一步地提高了治療效果、成藥穩定性等，有效保證了臨床效果，實現了FDA批件零的突破。Amgen公司的Blinatumomab（商品名Blincyto）在2014年年底已經正式在美國上市。此外，仍有10余個雙特異性抗體正在開展臨床試驗。可以預見，未來10年將是雙特異性抗體發展的黃金時期，不斷上市的產品和持續證實的臨床效果將持續吸引產業界和投資界的關注。

　　為什么關注雙特異性抗體領域？（1）兩產品成功上市，證明雙特異性抗體臨床應用的可行性。TrionPharma公司的Catumaxomab和Amgen公司的Blinatumomab在臨床試驗中表現優秀。Catumaxomab治療惡性胸腔積液的臨床結果顯示有癥狀的患者能顯著減少為原來的1/2左右。Blinatumomab針對B細胞ALL的臨床Ⅱ期結果顯示81個病人（43%，81/189）注射兩次后達到完全緩解。兩產品相繼在藥品審批極其嚴格的歐盟EMA和美國FDA通過審批順利上市，有利地證明了BsAb是一種行之有效的抗體藥物。（2）抗體藥物趨勢性方向，多個公司不斷投資巨額布局并推進臨床試驗。雙特異性抗體是目前最為令人矚目的抗體藥研發方向。截止2015年有25個在臨床試驗階段的BsAb，并且2014年起強生、羅氏、賽諾菲等公司通過資本運作不斷加碼該領域，總投資額接近40億美元，充分表明制藥巨頭們看好該領域的發展前景和潛在價值。（3）癌癥治療利器，著力腫瘤療法大市場。BsAb在腫瘤治療中顯示出巨大潛力，目前公布的臨床試驗結果達到完全緩解療效，未來有望成為對應適應癥的一線療法，在腫瘤藥物市場中分一杯羹。（4）Blinatumomab的快速審批刺激雙特異性藥物領域研發熱情，加速行業發展。Blinatumomab審查僅2月就獲批上市，遠超FDA藥物平均審批周期（1年以上），相當于延長了生物藥的ZL保護時間。這對于藥企來說是難以抗拒的誘惑，我們認為這將大大刺激雙特異性藥物領域研發熱情，加速行業發展。

　　他山之石：價值11.6億美元的雙抗平臺——Micromet公司和它的Blinatumomab。Micromet公司是BiTE技術的領導者，代表產品包括MT103（Blinatumomab）和MT201，2012年分別處于臨床Ⅱ期（Ph-B細胞ALL）和臨床Ⅰ期（轉移性激素非依賴性前列腺癌）。2003年公司登陸納斯達克，2012年被Amgen以11.6億美元收購，溢價率達到133%。公司成功開發了FDA同類首個上市的明星產品Blinatumomab，成熟技術+有效靶點選擇促使Blinatumomab成為FDA首個批準上市的雙特異性抗體，且目前適應癥仍在不斷拓展，潛在市場空間不斷上升，一舉幫助Amgen奪得雙特異性抗體霸主地位。

　　國內雙特異性抗體市場：玩家少，市場大，未來空間廣。目前國內雙特異性抗體領域仍處于萌發期，產品處于臨床前狀態；參與企業也比較少，先頭部隊包括麗珠集團、信達生物、武漢友芝友和博生吉。（1）麗珠集團：投資300萬美元認購AbCyte 40%股份，進軍雙特異性抗體領域。2016年2月公司投資300萬美元認購美國AbCyte 公司發行的3千萬股A輪優先股，用于針對多種腫瘤適應癥的單功能或雙功能抗體和細胞治療產品的研發。（2）信達生物：牽手禮來和Adimab，有望打造國內首個上市雙特異性抗體。信達生物是國內較為罕有的高端制藥企業，布局腫瘤、類風濕性關節炎、代謝病等重病領域，已有產品IBI301進入臨床Ⅰ期。公司已和Adimab公司、禮來達成合作協議，開發包括IBI302在內的雙特異性抗體。IBI302主要針對實體瘤及代謝性相關疾病，其中一個靶點為信達自主研發的PD-1。信達和Adimab公司、禮來的合作能夠在技術研發和臨床試驗中取長補短，快速推進IBI302研發進展，有望打造國內首個雙特異性抗體上市藥物。（3）武漢友芝友：院士領銜+制藥巨頭研發高管參與，專注雙特異性抗體治療腫瘤。公司具備國際化的抗體藥物研發能力，核心團隊由中國個體化醫療奠基人周宏灝院士以及曾在中美冠科生物、輝瑞等任職的周鵬飛博士帶領。目前有8個在研的雙特異性抗體藥物，其中針對乳腺癌的HER2/CD3抗體已完成成藥性研究和中試工藝研發，臨床試驗申請正在評審（2016.04.14）。（4）博生吉：與資本共舞，細胞療法為主的創新藥企。博生吉已經和安科生物合作開發腫瘤細胞療法。在雙特異性抗體方面，博生吉研發的針對多發性骨髓瘤的CD3/CD138 BiTE在細胞水平上展現了骨髓瘤細胞的殺傷作用。我們認為雙特異性抗體正是下一個腫瘤療法的風口之一，CAR-T的今天就是BsAb的明天，巨頭高投入和產品技術的成熟也將推動著行業進入黃金時期。而在這樣的大背景下，國內的雙特異性抗體領域存在巨大的機會；而領域中具備成熟的研發能力和產品線的綜合性抗體藥企業以及具備行業先發優勢的企業必將走在前端。

　　投資建議：從國外2014年起強生、羅氏、賽諾菲等制藥巨頭不斷加碼雙特異性抗體領域可以看到，國內A股大型醫藥公司逐漸開始參與雙特異性抗體藥物研發將成為必然，未來3-5年內國內雙特異性抗體領域逐步開始發展是大概率事件。建議關注成熟型生物藥公司的投資研發動態和創新生物技術企業的進展。重點推薦公司：（1）恒瑞醫藥：國內創新藥龍頭，具備國際接軌的研發能力，致力于雙特異性抗體等BIC/FIC項目研發。（2）麗珠集團：從專科藥轉型生物藥領域，攜手海外資源進軍雙特異性抗體領域。同時建議關注非上市的武漢友芝友、信達生物等創新生物公司在雙特異性抗體領域的研發進展。

　　風險提示：雙特異性抗體療效不及預期的風險，企業研發進展不及預期的風險。

　　正文

　　雙特異性抗體：“雙管齊下”治療腫瘤、炎癥等的抗體界新貴

　　雙特異性抗體是具備兩個抗原結合區的新型抗體

　　雙特異性抗體（bispecificantibody, BsAb）是指含有兩種特異性抗原結合位點的人工抗體，可以同時與靶細胞和功能細胞進行相互作用，進而增強腫瘤細胞殺傷功能。根據雙特異性抗體的結構可以將其分為IgG類亞型（和普通抗體相同）和非IgG類亞型（一般小于普通抗體）兩種，各類別下都具有多種不同的形式，其結構組成和特別對比詳見圖表1。其中又以IgG類亞型的三功能抗體（Triomab）和非IgG類亞型的雙特異性T細胞銜接器（Bispeific T cell Engager，BiTE）技術最為成熟，在治療效果、成藥穩定性等方面表現優異，目前在臨床進展中最為靠前，兩者分別已有對應產品上市：Trion Pharma公司的卡妥索單抗Catumaxomab(商品名Removab)和Amgen公司的Blinatumomab（商品名Blincyto）。

　　三功能抗體（Triomab）：三功能抗體一般是通過將分泌不同單克隆抗體的大鼠（rat）雜交瘤細胞和小鼠（mouse）雜交瘤細胞融合形成的四源雜交瘤細胞所產生的抗體，在結構上與傳統的抗體相似。三功能抗體能夠有效與人類Fc受體結合，達到有效募集巨噬細胞、NK細胞，增加腫瘤殺傷效應的作用，并且通過與輔助細胞如巨噬細胞的直接接觸，為Ｔ細胞提供協同刺激信號。但其制備過程存在隨機性（非功能性抗體的產生），鼠來源的免疫原性強，不利于大量反復的注射。

　　雙特異性T細胞銜接器（Bispeific T cell Engager，BiTE）：又稱為串聯單鏈抗體，是由兩個單鏈抗體通過一個靈活的連接肽（linker）如甘氨酸、絲氨酸等重復基序連接而成的串聯結構，一般通過基因工程技術直接產生全人源的BiTE抗體。后文我們會介紹，BiTE由于其得天獨厚的結構優勢（見圖表3），已經成為抗癌藥物研發的明星產品。

　　雙特異性抗體與普通抗體相比具備更強特異性、靶向腫瘤細胞和降低脫靶毒性等顯著優勢。雙特異性抗體與普通抗體相比增加了一個特異性抗原結合位點，在治療方面表現出了以下優勢：(1)通常兩個抗原結合位點分別可以結合腫瘤細胞和免疫細胞，將T免疫細胞通過重定向聚集到腫瘤細胞周圍，增強對腫瘤的殺傷力；（2）可以同時阻斷兩種不同介質通路而發揮獨特的或重疊的功能，介導多種免疫信號通路從而增強細胞殺傷毒性；（3）兩種不同的細胞表面抗原結合后，相對而言可能潛在地增加結合特異性，降低脫靶等副作用。因此，雙特異性抗體在腫瘤免疫治療和炎癥治療中展現了廣闊的應用前景。

　　臨床應用優勢+技術改進，有望成為腫瘤和炎癥治療新的優勢方案

　　雙特異性抗體在臨床應用上展現了成本低、治療效果好等顯著優勢。以代表雙特異性抗體最先進技術的BiTE為例，與傳統抗體相比在組織滲透率、殺傷腫瘤細胞效率、脫靶率和臨床適應癥等指標方面具有較強的競爭力，臨床應用優勢顯著。特別在使用劑量方面，由于其治療效果可以達到普通抗體的100-1,000倍，使用劑量最低可降為原來的1/2,000，顯著降低藥物治療成本，提高了市場空間。

　　技術改進推進上市零突破，未來臨床應用具備無限可能。雙特異性抗體是一種新型的抗體制備技術，制備方法大致經歷了以下三個階段：化學偶聯法，雜交瘤法和基因工程法。以雙特異性T細胞銜接器（Bispeific T cell Engager，BiTE）技術為代表的新一代雙特異性抗體在治療效果、成藥穩定性、制備工藝上等方面表現極為優異，實現了雙特異性抗體在FDA批件零的突破。Amgen公司的Blinatumomab（商品名Blincyto）在2014年年底已經正式上市，針對費城染色體陰性的前B細胞急性淋巴細胞白血病的治療，并且正在擴展適應癥范圍，目前針對卵巢癌、胃癌和上皮組織癌的臨床試驗已經進展到臨床Ⅱ期。此外，仍有10余個雙特異性抗體產品正在開展臨床試驗。可以預見，未來10年將是雙特異性抗體發展的黃金時期，不斷上市的產品和持續證實的臨床效果將不斷吸引產業界和投資界的關注。

　　為什么開始關注雙特異性抗體領域？

　　兩產品成功上市，證明雙特異性抗體臨床應用的可行性

　　Catumaxomab和Blinatumomab在臨床試驗中的優秀表現證明了雙特異性抗體的可行性。雙特異性抗體是否存在嚴重副作用、雙表位是否能在原表位基礎上發揮更強的作用機制、商業化生產是否能夠實現等一直存在不確定性，而Trion Pharma公司的卡妥索單抗Catumaxomab (商品名Removab)和Amgen公司的Blinatumomab（商品名Blincyto）相繼在藥品審批極其嚴格的歐盟EMA和美國FDA通過審批并順利上市，有利地證明了雙特異性抗體是一種可行并且有良好治療效果的抗體藥物。

　　Catumaxomab在2009年被EMA批準用于治療惡性胸腔積液，臨床試驗結果顯示有癥狀的患者能顯著減少為原來的1/2左右。而在其余兩個針對卵巢癌和胃癌的關鍵性Ⅱ期臨床試驗的數據顯示，Catumaxomab對于卵巢癌和胃癌的治療也能有效緩解癥狀，無需穿刺操作的中位數時間分別從11天提高到52天、15天提高到44天，整體存活率從44天延長到71天。

　　Blinatumomab在2014年年底被批準用于B細胞ALL的治療，此外還有難治/復發性ALL和小兒ALL在進行臨床Ⅱ期試驗。針對B細胞ALL的臨床Ⅱ期試驗結果顯示，189個病人使用28μg/天的Blinatumomab注射連續治療4周，其中81個病人（43%，81/189）注射兩次后達到完全緩解（CR），在81個病人中有64 個病人（79%，67/81）注射一次就能達到完全緩解，并且37人（45%，37/81）在8.9月后仍保持緩解狀態。整體中位生存期達到6.1月。

　　抗體藥物趨勢性方向，多個公司不斷投資巨額布局并推進臨床試驗

　　在新型抗體藥物的研發中，雙特異性抗體是目前最為令人矚目的方向，多個制藥公司投資研發雙特異性抗體藥物，臨床試驗不斷增加。我們統計了截止2015年雙特異性抗體藥物的臨床項目，發現目前有25個在臨床試驗階段的雙特異性抗體，其中Catumaxomab和Blinatumomab已經上市，另外包括已上市產品在內的9個產品的12個適應癥在臨床Ⅱ期試驗狀態。

　　技術愈發成熟，制藥巨頭投入巨資開始涉足雙特異性抗體領域。雙特異性抗體抗體領域參與公司名單赫然包括安進(Amgen)、羅氏(Roche)、阿斯利康、賽諾菲、強生和禮來(Eli Lilly)等制藥巨頭。2014年起強生、羅氏、賽諾菲等公司通過收購創新型生物公司及產品管線/和創新型公司合作不斷加碼雙特異性抗體領域，目前總投資額接近40億美元，充分表明制藥巨頭們看好雙特異性抗體領域的發展前景和潛在價值。

　　癌癥治療利器，著力腫瘤療法大市場

　　腫瘤用藥市場仍處于快速上升期。隨著人口老齡化、環境惡化和生活習慣的改變，腫瘤已經成為一種發病率越來越高的惡性疾病，腫瘤患病率和死亡率的不斷上升也促使著腫瘤用藥市場的不斷增長。全球抗腫瘤藥物市場規模從2011 年的3,516 億人民幣增長到2014年的4,466.94 億人民幣，平均年復合增速為8.3%。與此同時，中國2014年的腫瘤藥市場規模達到837.65 億元，近三年來年復合增速達到12.6%，高出全球4.3%。

　　雙特異性抗體在腫瘤治療中顯示出巨大潛力，目前公布的臨床試驗結果顯示出完全緩解療效。目前上市的兩個雙特異性抗體產品都顯示出了針對腫瘤的良好療效和巨大潛力，仍在不斷擴大適應癥范圍和市場空間，見圖表6。ALL是一種較為常見的癌癥，在美國每年約有6,000人發病，在歐洲是7,000人。而Blinatumomab在2012年針對費城染色體陰性（Ph-）前體B細胞ALL成人患者的大規模Ⅱ期臨床試驗和2015年針對復發或難治費城染色體陽性（Ph+）B細胞前體急性淋巴細胞白血病（ALL）成人患者的Ⅱ期臨床試驗均展現了積極數據，具有臨床意義比例的患者中誘導了完全緩解或部分血液學復蘇的完全緩解。我們認為，雙特異性抗體表現出的良好療效使得其未來有望成為對應適應癥的一線療法，在腫瘤治療市場中分得一塊蛋糕。

　　Blinatumomab的快速審批刺激雙特異性藥物領域研發熱情，加速行業發展

　　Blinatumomab審查僅2月就獲批上市，遠超FDA藥物平均審批周期。Blinatumomab是Amgen在2012年3月從Micromet公司獲得的一個BiTE技術的雙特異性抗體，當時已進入臨床Ⅲ期階段。2012年Amgen公布了其大規模II期臨床試驗的結果，2014年10月FDA接受Blinatumomab抗體生物制品許可申請（Biologics license Application, BLA）并授予2015年5月19日前的優先審查資格，并且在2個月不到的2014年12月3日就批準Blinatumomab上市，標準的兩個治療周期的定價達到17.8萬美元。Blinatumomab的臨床試驗過程和僅2月的快速審批相當于延長了該生物藥的ZL保護時間，預計5億美元的銷售峰值和顯著提高的盈利周期，這對于生物藥企來說都是難以抗拒的誘惑，我們認為這將大大刺激雙特異性藥物領域研發熱情，加速行業發展。可以發現自2013年起雙特異性抗體臨床試驗出現了明顯的增長，每年均保持在10個左右的新增數目，推動雙特異性抗體行業走入快通道。

　　他山之石：價值11.6億美元的雙抗平臺——Micromet公司和它的Blinatumomab

　　NASDQ上市公司，BiTE技術領導者

　　Micromet是一家成立于20世紀90年代的位于德國的生物技術公司，主要致力于針對腫瘤的下一代抗體療法。2003年公司登陸納斯達克，2012年被Amgen以11.6億美元收購，溢價率達到133%。公司在2002年就已經擁有22個授權的ZL，開發了包括單鏈抗體和BiTE在內的兩個技術平臺。BiTE（雙特異性T細胞銜接器），是一種小型的雙特異性抗體，只保留了抗體和抗原結合的區域Fab并將其用一條短肽段連接起來，通過雙特異性抗體將T細胞和靶向細胞連接到一起并且激活T細胞的功能，使得殺傷靶向細胞的能力提高到原有的10,000倍以上。代表產品包括MT103（Blinatumomab）和MT201，在2012年被收購時分別處于臨床Ⅱ期（Ph -B細胞ALL）和臨床Ⅰ期（轉移性激素非依賴性前列腺癌）。

　　FDA同類首個上市的明星產品Blinatumomab

　　成熟技術+有效靶點選擇促使Blinatumomab成為FDA首個批準上市的雙特異性抗體，潛在市場空間仍在不斷上升。2015年FDA和EMA均已授予blinatumomab治療多種類型血液癌癥的孤兒藥地位及突破性療法認定，包括急性淋巴細胞白血病（ALL）、慢性淋巴細胞白血病（CLL）、毛細胞白血病（HCL）、幼淋巴細胞白血病（PLL）和惰性B細胞淋巴瘤、套細胞白血病（MCL）。成熟的BiTE技術和有效的靶點選擇（CD19和CD3）使得Blinatumomab的適應癥仍在不斷拓展，兒科復發性/難治性ALL、復發性/難治性費城染色體陽性（Ph+）前體B細胞急性淋巴細胞白血病（ALL）、微小殘留病陽性（MRB+）前體B淋巴細胞急性淋巴細胞白血病（ALL）、復發性/難治性非霍奇金淋巴瘤（NHL）等的臨床試驗仍在進行中，且2015年底針對Ph+ B細胞ALL的臨床試驗數據已經顯示了Blinatumomab在該疾病方面的巨大潛力。

　　國內雙特異性抗體市場：玩家少，市場大，未來空間廣

　　目前國內雙特異性抗體領域仍處于萌發期，產品大多處于臨床前狀態

　　雙特異性抗體在國內仍然屬于研發稀缺種類。雙特異性抗體是抗體藥物領域最新的一個概念，被視為治療腫瘤和癌癥的第二代抗體療法。最早大概出現在20世紀90年代，當時國外已經有學者開始研究具備兩個抗原結合位點的抗體，到2009年第一個雙特異性抗體Catumaxomab上市，中間經歷了20年的發展歷程。而國內的雙特異性抗體研發處于起步狀態，目前中國地區沒有查到登記的臨床試驗項目，只有少數產品處于臨床前研發狀態，雙特異性抗體在國內仍屬于研發稀缺的品種。

　　參與企業少，先頭部隊包括麗珠集團、信達生物、友芝友和博生吉，大型藥企參與是行業趨勢。目前在進行雙特異性抗體研發的國內企業主要包括信達生物制藥有限公司、武漢友芝友生物制藥有限公司和博生吉醫藥科技有限公司以及麗珠集團，它們的雙特異性抗體都處于臨床前研究狀態，上市公司參與極少。可以理解，雙特異性抗體作為一種前瞻性的備選藥物，在技術上存在較大難點，研發投入周期長，大多都是創新型生物技術公司參與研發。而隨著技術的成熟和產品的上市，大型藥企參與競爭是必然的行業趨勢。從國外2014年起強生、羅氏、賽諾菲等制藥巨頭不斷加碼雙特異性抗體領域可以看到，國內A股大型醫藥公司逐漸開始參與雙特異性抗體藥物研發將成為必然，未來3-5年內國內雙特異性抗體領域逐步開始發展是大概率事件。

　　CAR-T療法興起的今天就是BsAb的明天。CAR-T療法和雙特異性抗體都是腫瘤治療領域的新興方案，與傳統的化療和放療相比具備療效好、副作用低的顯著優勢。而CAR-T療法在CRISPR的技術變革下迎來了行業發展的黃金時期，納斯達克上市公司不斷上漲的估值和不斷上升的投資額都向市場證明了其領域的前景；我們認為雙特異性抗體正是下一個腫瘤療法的風口之一，巨頭高投入和產品技術的成熟也將推動著行業進入黃金時期。而在這樣的大背景下，國內的雙特異性抗體領域存在巨大的機會。

　　信達生物：牽手禮來和Adimab，有望打造國內首個雙特異性抗體上市藥物

　　信達生物是一家致力于高端生物藥開發的創新企業。信達生物成立于2011年8月，是國內較為罕有的和國際接軌的高端制藥企業。目前已經獲得全球知名創投高達2.32億美元的投資，其中2012年的B輪融資資金主要來自禮來亞洲基金。信達目前在研的產品包括IBI301、IBI302、IBI303、IBI305、IBI306和IBI308，布局腫瘤、類風濕性關節炎、代謝病等重病領域，其中針對非霍奇金淋巴瘤、慢性淋巴細胞白血病、類風濕性關節炎等的IBI301已經進入臨床Ⅰ期，是信達目前進展最為靠前的一個產品。

　　牽手禮來和Adimab，開發抗腫瘤雙特異性抗體。2013年7月信達和Adimab公司達成戰略合作研發治療性雙特異性抗體；2015年3月和10月分別和禮來牽手合作開發單克隆抗體和三個腫瘤免疫治療雙特異性抗體藥物，包括里程碑等的潛在總金額分別是140億美元和10億美元。信達的雙特異性抗體IBI302主要針對實體瘤及代謝性相關疾病，其中一個靶點為信達自主研發的PD-1，目前仍在臨床前研究狀態。Adimab是國際領先的抗體公司，具備酵母庫制備雙特異性抗體的技術，已經和包括默沙東、禮來、賽諾菲、葛蘭素史克及Celgene在內的多個跨國藥企合作開發雙特異性抗體，公司預計最早的一個雙特異性抗體分子或將在2015年底進入臨床試驗。而禮來在雙特異抗體方面也具備領先技術，針對固體癌的LY3164530已經在臨床Ⅰ期試驗。我們認為，信達生物和國際領先的雙特異性抗體公司的合作，有望在技術研發和臨床試驗中取長補短，快速推進IBI302等藥物的研發進展，打造國內首個雙特異性抗體上市藥物。

　　武漢友芝友：院士領銜+制藥巨頭研發高管參與，專注雙特異性抗體治療腫瘤

　　武漢友芝友生物制藥有限公司是一家專注于通過雙特異性抗體進行腫瘤治療的生物公司。核心團隊有華中科技大學背景，由中國個體化醫療奠基人周宏灝院士以及曾在中美冠科生物技術、輝瑞等任職的周鵬飛博士帶領。目前友芝友有8個在研的雙特異性抗體藥物，一個靶點是T細胞的CD3，另外一個是腫瘤細胞的特異性靶點（根據適應癥調整），其中針對乳腺癌的HER2/CD3抗體已經完成成藥性研究和中試工藝研發，目前在申請臨床試驗批件(2016年4月14日)，已經進入評審。從友芝友的研發管線可以看出，友芝友具備構建雙特異性抗體的成熟工藝，可以根據研發需要選擇不同的靶點構建雙特異性抗體，兩個“十二五”項目中EpCAM/CD3和目前上市的Catumaxomab 靶點一致，HER2/CD3項目和在研的Ⅰ期產品Ertumaxomab靶點一致，已具備國際化的靶點抗體藥物研發能力。

　　博生吉：與資本共舞，細胞療法為主的創新藥企

　　博生吉專注腫瘤細胞療法和抗體靶向療法。博生吉是由楊林博士回國創立的生物技術公司，主要致力于腫瘤細胞免疫治療技術和抗體靶向藥物的研發。在細胞療法方面，博生吉2015年開始和安科生物進行合作開發CAR-T療法，安科生物在2015年12月28日投資人民幣2,000萬元增資博生吉公司15%股份；2016年02月02日以750萬元受讓楊林持有的博生吉公司5%的股權。在雙特異性抗體方面，博生吉研發的針對多發性骨髓瘤的CD3/CD138 BiTE在細胞水平上展現了骨髓瘤細胞的殺傷作用，目前應該處于實驗室研究階段。

　　麗珠集團：投資300萬美元認購AbCyte40%股份，進軍雙特異性抗體領域

　　接軌國際生物公司，共同研發雙特異性抗體。2016年1月28日公司公告控股子公司珠海市麗珠單抗生物技術有限公司擬投資 300萬美元認購美國 AbCyte Therapeutics發行的30,000,000股 A 輪優先股，并簽訂了《投資框架協議》。AbCyte成立于2016年1月，麗珠集團投資資金主要用于針對多種腫瘤適應癥的單功能或雙功能抗體和細胞治療產品的研發。AbCyte的創始人張永克博士，擁有16年以上抗體研發經驗，曾任職于美國PDL Biopharma、Epitomics Inc.及ApexigenInc.公司，多個擁有ZL的抗體已經在美國和中國進入不同臨床研究階段，參與研發的Elotuzumab產品已成功獲得美國FDA批準上市。目前公布的投資框架協議中沒有提及具體的雙特異性抗體情況，應該仍處于實驗室研發狀態。

　　投資建議

　　關注成熟型生物藥公司的投資研發和創新生物技術企業的進展

　　參考國外雙特異性抗體領域的發展，成熟型制藥公司通過合作/并購進入領域成為趨勢。新的生物技術領域的發展一直都是生物技術公司作為排頭兵試水，到一定階段后成熟型企業攜巨資強勢進入，通過并購/合作進入領域并迅速推進行業發展。在雙特異性抗體領域，2014年Amgen的Blinatumomab的成功上市吹響了雙特異性抗體進入發展期的號角，2014年底開始強生、羅氏、賽諾菲等公司40億美元加碼雙特異性抗體領域的動作也讓市場認識到雙特異性抗體領域的潛力。因此，我們認為國內A股大型公司也必然將在合適的時間點進入雙特異性抗體領域，建議關注具備成熟的研發能力和產品線的綜合性抗體藥企業。

　　創新生物公司的資本運作和研發進展同樣值得期待。邏輯同上，創新生物公司必然是雙特異性抗體領域最早的參與者，具備明顯的先發優勢，在技術的掌握度和產品的臨床進展上處于前列。而創新生物公司在產品臨床研發中一般會尋求資本的支持，如雙特異性抗體領域的Micromet被Amgen并購；CAR-T領域，博生吉和A股安科生物的合作使得安科生物一躍成為腫瘤細胞療法CAR-T第一股，也進一步向市場證明關注創新型企業的動態的重要性。

　　重點推薦公司：恒瑞醫藥、麗珠醫藥以及非上市的信達生物等

　　恒瑞醫藥：國內創新藥龍頭，具備國際接軌的研發能力，致力于雙特異性抗體等BIC/FIC項目。詳見《20160128-中泰證券-醫藥生物行業：結合基因編輯CRISPR技術，2.0版CAR-T照亮治癌之路》報告。

　　公司定位：創新藥+國際化。

　　相關業務介紹：恒瑞醫藥生物制藥部門已經在研發和中試生產上建立了一整套系統，擁有500L、1000L的中試車間。2015年7月13日公告擬在蘇州設立全資子公司蘇州盛迪亞生物醫藥有限公司，注冊資本為1億元人民幣，預計總投資額為 8.5億元，建設生物醫藥生產基地。2015年8月的《生物大分子研究進展暨恒瑞經驗》報告中顯示，公司正致力于BIC/FIC（Best-in-class/First-in-class）創新項目，涉及的領域包括胰島素、單抗、ADC、雙特異性抗體、免疫療法和細胞治療等。

　　投資建議：未評級。作為國內生物藥研發和國際化的領頭羊，有望快速推進雙特異性抗體研發。

　　麗珠集團：從專科藥轉型生物藥領域，攜手海外資源進軍雙特異性抗體領域。

　　公司定位：專科藥，向生物制藥戰略轉型。

　　相關業務介紹：麗珠集團在單抗研發方面已經儲備了良好的軟件條件（約 150 人的研發團隊，其中2名國家千人計劃）和硬件條件（500L和1500L生產線），目前在研單抗藥物7個，具備良好的生物藥開發能力。在雙特異性抗體領域，投資300萬美元持有40% AbCyte Therapeutics股權，主要用于針對多種腫瘤適應癥的單功能或雙功能抗體和細胞治療產品的研發。

　　投資建議：未評級。看好公司轉型精準醫療領域的決心和執行力以及不斷推進的海外投資進展。

　　同時建議關注非上市的武漢友芝友、信達生物等創新生物公司在雙特異性抗體領域的研發進展。

　　風險提示

　　雙特異性抗體療效不及預期的風險

　　雙特異性抗體屬于新型抗體藥物，技術的成熟度有待發展。目前只有兩個產品上市，靶點分別為EpCAM/CD3和CD19/CD3。新開發的雙特異性抗體，特別是新的組合靶點的療效是否確定仍屬于未知數。

　　企業研發進展不及預期的風險

　　國內雙特異性抗體領域仍處于發展初期，絕大多數候選產品仍處于臨床前狀態。從臨床前到上市有很長一段路要走，面臨的困難也是多種多樣的。企業研發進展能否達到預期存在不確定性。