動物所等在Factin調控TGFβ受體內吞研究中取得進展

　　TGF-β超家族包括四十多種序列相似性的分泌型蛋白，根據其功能的差異分為TGF-β/Activin/Nodal和BMP/GDF/MIS兩個亞家族。Nodal是TGF-β超家族成員之一，在脊椎動物胚胎中內胚層誘導、神經圖式形成、原腸運動、內臟器官左右不對稱等發育過程中具有廣泛而重要的作用。在胚胎早期發育過程中，哪些基因調控著TGF-β家族信號通路，調控機制是什么？并且TGF-β家族信號通路時空特異性地調控哪些靶基因表達，在胚胎發育中起何種作用？這些問題都所知甚少，是發育生物學領域關注的國際前沿熱點。對上述科學問題的回答，不僅將揭示TGF-β家族信號通路調控新的分子機制，而且可以發現胚胎重要發育過程的新機理，為胚胎發育相關疾病建立新的防治策略和診療方法奠定理論基礎。

　　中國科學院動物研究所研究員王強領導的研究組主要從事TGF-β家族跨膜信號轉導通路在胚胎早期發育及組織器官形成中的調控機制研究，近年來取得了一系列研究成果。他們在原腸期斑馬魚胚胎中系統鑒定了Nodal/Smad2信號的靶基因，并且鑒定了一批Smad2潛在的協同轉錄因子（J Biol Chem. 2011）；發現染色體重塑蛋白 BPTF 作為Smad2協同調控因子，在TGF-β信號下游與Smad2結合，通過其染色體重塑活性，調控wnt8a 的表達，促進新生中樞神經系統的前后軸命運決定（Journal of Neuroscience. 2015）；作為新鑒定的Nodal/Smad2直接靶基因，mir-206的表達受到Nodal信號調控(J Genet Genomics, 2013)，并且靶向prickle1a，調節JNK2磷酸化，進而影響斑馬魚的匯聚延伸運動（Mol. Cell. Biol. 2012)。

　　肌動蛋白（Actin）結合蛋白Fascin1（Fscn1）是另外一個Nodal/Smad2靶基因，在目前所知的大多數腫瘤中高表達，參與了腫瘤細胞偽足及突觸的形成，與腫瘤患者的預后不良、生存期短及轉移性強密切相關。細胞骨架包括微管蛋白（Tubulin）、肌動蛋白Actin和中間絲蛋白（intermediate filament）。已有研究表明微管系統參與了TGF-β信號通路的調控，然而肌動蛋白Actin有無調控功能還不清楚。在前期工作的基礎上，王強研究組綜合運用多種實驗手段，發現在斑馬魚胚胎內胚層形成過程中，Fscn1特異表達在原腸期的中內胚層前體細胞中，并且其表達受到TGF-β/Nodal信號通路的直接調控。在斑馬魚胚胎及哺乳動物細胞中，Fscn1及其F-actin結合活性對于激活Nodal/Smad2信號通路和內胚層的形成至關重要。Fscn1作為TGF-β/Nodal I型受體和F-actin的連接分子，可以促進內吞的受體從clathrin內吞泡轉運至早期溶酶體，從而促進TGF-β信號轉導。鑒于Fscn1和TGF-β信號在腫瘤形成和發展中的重要作用，Fscn1和TGF-β/Nodal信號之間的這種正反饋調控機制對于腫瘤醫學方面也具有重要啟示作用。

　　這項研究工作以Fscn1 is required for the trafficking of TGF-β family type I receptors during endoderm formation 為題于8月22日在《自然-通訊》（Nature Communications）在線發表。動物所博士劉昭廷為該論文第一作者，王強和清華大學教授、中科院院士孟安明為通訊作者。該研究得到了國家重點研發計劃和國家自然科學基金的資助。

動物所等在F-actin調控TGF-β受體內吞研究中取得進展