生化與細胞所研究發現TDP43蛋白積聚的機制

　　3月30日，美國The FASEB Journal在線發表了中科院上海生命科學研究院生化與細胞所胡紅雨課題組的研究論文。該論文闡明了TDP-43蛋白的降解片段TDP-35是其在細胞質內形成包涵體的主要原因，并且包涵體的形成引起該蛋白質參與RNA加工功能的改變。

　　肌萎縮側索硬化癥(Amyotrophic Lateral Sclerosis, ALS)和額顳葉變性(Frontotemporal Lobar Degeneration，FTLD)是兩類有類似臨床表征的神經退行性疾病，它們的主要病理特征是神經元的退化，而存活的神經細胞內有大量包涵體存在。在這兩類疾病患者神經細胞的包涵體中發現有TDP-43蛋白及其C-端裂解產物的大量沉積。TDP-43蛋白的N-端含有兩個串聯的RNA識別模體，而C-端為豐富甘氨酸的天然無結構區域。在病理情況下，TDP-43蛋白會發生片段化，產生兩個C-端的降解片段。然而，TDP-43發生積聚的分子機制以及形成的包涵體對細胞造成的影響還不清楚。

　　博士生車美霞等人首先利用生物化學和細胞生物學方法研究了TDP-43片段化對包涵體形成及對細胞mRNA加工的影響。在HEK 293T細胞株中過表達TDP-43及其C-端片段時發現，TDP-43蛋白定位于細胞核內且不形成包涵體;而TDP-35在細胞質中形成包涵體，并且能夠將TDP-43蛋白招募至細胞質包涵體中。TDP-43蛋白參與mRNA前體的剪切，而TDP-35則表現出與其相反的功能。通過對體外純化蛋白質的研究發現，TDP-43蛋白雖然是一個寡聚體，但不容易積聚形成沉淀，而TDP-35蛋白則容易積聚形成沉淀;而且TDP-35蛋白具有種子效應，能夠促進TDP-43蛋白的積聚和沉淀，這可能是病理情況下TDP-43蛋白形成包涵體的一個重要因素。

　　這些研究成果加深了人們對于細胞內包涵體形成和上述兩類神經退行性疾病病理發生過程的認識。

　　該研究工作得到了國家科技部、基金委、中國科學院的經費支持。