使用PD1／PDL1抗體治療起反作用加速特定人群的癌癥進展

　　醫學頂級期刊《柳葉刀》旗下的《TheLancet Oncology》近期報導了Stéphane Champiat和同事的一項新研究。該研究發現，部分腫瘤患者在接受了PD-1/PD-L1單克隆抗體治療后，癌癥的進展加速了，該篇報道引起了廣泛的關注和PD-1/PD-L1研究人員的重視。

　　該項研究揭示了一小部分腫瘤患者使用PD-1/ PD-L1抗體后，呈現出疾病高度進展的模式（HPD）。這項發現引起了人們對老年患者（> 65歲）治療的關注，對于PD-1 / PD-L1抗體單一療法更加謹慎的使用，以及進一步研究這種現象的原因具有指導意義。

　　文中所介紹的Stéphane Champiat和同事的新研究，指的是Stéphane Champiat等人近期在《Clinical Cancer Research》發表的一篇研究論文。

　　研究人員通過比較PD-1/PD-L1抗體治療之前(“REFERENCE period”)和治療后第一次腫瘤評估(“EXPERIMENTALperiod”)的腫瘤生長率（TGR），來研究癌癥的疾病進展情況。文中（包括標題）反復提到的一個概念高度進展性疾病（hyperprogressive disease ，HPD)指的是患者在治療后的腫瘤生長率是治療前的兩倍以上的一種疾病進展類型。

　　研究中的樣本來源于在2011年12月和2014年1月之間接受PD-1 或 PD-L1抗體I期臨床試驗的218位患者。該研究的分析結果如下：

　　1. PD-1 / PD-L1抗體治療后第一次腫瘤評價結果分布。18（8％）和5（2％）位患者由于第一次腫瘤評價前的臨床進展和毒性被終止分析，27例因為數據不全而被排除，35例因參考期太短或太長被排除。因此，最后能進行TGR有效分析的只有131例。根據RECIST標準(實體瘤的療效評價標準)，49（37％）66（50％）15（12％）和1（1％）位患者分別顯示為疾病進展（progressive disease）、疾病穩定（stable disease）、部分應答（partial response）、完全應答（complete response）。

　　2.HPD患者統計結果。為了識別出癌癥疾病進展了的群體，研究人員計算了滿足以下條件的患者數：治療后的TGR> 治療前TGR x t，其中t是整數閾值（從1到5）。t為2，3,4,5的就是疾病高度進展了的患者（HPD）。結果顯示，共有 12名HPD患者，占可評價患者的9％，占疾病進展了的患者的24％。而HPD患者中產生新病變率卻比非HPD的患者要低（33％對84％）。

　　3.研究人員起初懷疑PD-1/PD-L1抗體治療后，癌癥加速進展可能是由于患者本身處于疾病晚期或之前使用了其它治療方法的原因。但是分析數據顯示，HPD和腫瘤負荷并沒有相關性，并且HPD狀態與先前使用的治療方法的數據之間并沒有任何線性的關聯。

　　4.PD-1抗體與PD-L1抗體的HPD結果沒有明顯差異，且在各種不同類型腫瘤之間也沒有發現癌癥進展結果的明顯差異。但是，HPD結果與年齡顯著相關，HPD患者普遍年齡較大，尤其是65歲以上較多。數據顯示，19%65歲以上的患者有HPD，但只有4%的64歲以下患者有HPD.

　　我們觀察到HPD相比非HPD患者年齡更高，這是非常值得重視的。這可能是老年患者與年輕患者有著不同的免疫學背景的原因，比如T細胞共刺激/共抑制蛋白表達，以及更高的炎癥細胞因子的濃度。同時，這與之前三個獨立報道的三期臨床實驗中老年人從藥物中受益較少的結果是一致的，這其中的機制非常值得研究。

　　該項研究也存在一定的問題，比如樣本量不夠，研究人群較局限等。但是整體說來，HPD患者的比例應當是比文中數據顯示的要高的，因為樣本中有18例過早的癌癥加速進展的患者沒有被評估，并且該項研究統計數據時只考慮到了目標病變，對于新產生的病變沒有統計。

　　免疫治療的反作用之前也曾出現過，輔助干擾素-α以治療黑色毒瘤時，治療組的患者從癌癥復發到死亡的時間減少了。這種治療后疾病進展加快的現象，并不是PD-1/PD-L1抗體特有的，也曾有過在VEGFR或EGFR TKI的長期治療時因疾病的快速進展而停用該藥物的報道。

　　導致這種現象的機制還沒有被研究人員闡述清楚，文中作者推測可能有以下幾個原因：

　　1. 在HPD患者中觀察到的腫瘤疾病的明顯加速表明可能有致癌信號激活了。

　　2. 已經證明PD-1 / PD-L1信號傳導在腫瘤細胞中具有細胞固有的功能。因此， PD-1 / PD-L1的阻斷可能影響了信號網絡，增強腫瘤生長或發生。

　　3. 阻斷PD-1/ PD-L1信號通路后，免疫補償機制可能上調其它備選的免疫檢查點，或調節其它促腫瘤的免疫單元。

　　4. 腫瘤淋巴細胞的激活可能引發局部炎癥，血管生成，基質/組織重塑或代謝修飾，這可能會誘發腫瘤逃逸。

　　5. 對適應性免疫的抗性（耐受性）可能是腫瘤異質性的根源，甚至是促進某些癌癥的機制。

　　但總體而言，免疫檢查點阻斷中的HPD現象似乎限于一小群患者（?10％）。該項發現的最大意義在于人們對老年人口使用PD-1或P D-L1阻斷劑會更加關注。當然，這種關注不能局限于老年人口。進行早期腫瘤評估與TGR評估可能對PD-1/PD-L1抗體的使用具有指導意義。研究人員或許可以利用生物標志物預測從而避免處于HPD風險中的患者使用PD-1 / PD-L1抗體治療。

　　正如《The Lancet Oncology》中的報道所說，這些結果很有趣，非常值得重視，但是并不會使人們放棄PD-1/PD-L1抗體的臨床實踐。我們需要加倍的努力，來解決PD-1/PD-L1抗體臨床應用中的問題。