【JPM17】全球論壇實錄一：新銳騰飛的平臺

　　在第五屆藥明康德全球論壇的第一個專題討論“LaunchPad 2016”上，我們關注2016年的幾家焦點新銳。

　　眾所周知，新藥研發之旅充滿著曲折和坎坷，癌癥、中樞神經系統疾病以及抗衰老領域尤甚。面對這些棘手的頑疾，三家年輕的公司勇敢地站了出來，得到了投資界的一致看好：

　　專注于中樞神經疾病新藥研發的Denali Therapeutics獲得了1.3億美元的B輪投資、助力重新定義衰老的Unity Biotechnology完成了價值1.16億美元的B輪融資、開發創新癌癥療法的IDEAYA Biosciences在A輪融資中募得了4600萬美元，并被業內知名媒體FierceBiotech評選為年度“十五家猛公司”（Fierce 15）之一。

　　這三家新銳將用怎樣的全新視角來挑戰頑疾，并將新藥帶入臨床試驗？BioCentury總裁兼首席執行官David Flores先生在本場專題討論上，與這三家明星公司的首席執行官們做了一場深入的探討。

　　David Flores先生：這場討論將分為三個部分，首先，我們將著眼過去，討論每個領域在過去吸取的經驗，以及發生的變化；其次，我們將花大部分時間討論這些公司的現狀，由各位發言者為大家介紹在他們在企業管理、風險控制、技術發展、推向臨床等方面的洞見。最后，我們會花幾分鐘時間展望一下未來，看看每個公司的未來如何具體規劃。

　　我想先從Yujiro Hata先生開始。Yujiro是IDEAYA公司的首席執行官，他的公司關注“合成致死”領域。阿斯利康2014年獲批的Lynparza證實了針對腫瘤DNA損傷修復的“合成致死”療法的可行性。所以我想問問Yujiro這一領域背后的故事。

　　▲專題討論主持：BioCentury總裁兼首席執行官David Flores先生

　　Yujiro Hata先生：當你第一次聽到精準醫療或個體化治療這個概念時，你可能不會想到它的首個臨床應用會是篩選BRCA突變。現在這是一個大家很了解的領域，但5到7年前，不是這么一回事。幾年前，整個行業曾對這個方向一度失去信心。

　　幾年后，隨著生物技術的發展，人們開始認識到BRCA和PARP之間的合成致死關系。阿斯利康是第一家推進病人基因篩查的公司，它可以篩查病人是否存在BRCA基因突變。這取得了巨大的成就。

　　今天我們也有許多公司，諸如TESARO，Medivation，正在這一方向上前進。我們不知道要多少年才能使得病人篩查得到推廣，但我猜測，未來4到5年內，人們可以看到實現的可能。這不是一朝一夕能完成的工作，但我們正走在正確的道路上。

　　David Flores先生：之前，你從事過許多與基因編輯相關的工作，1990年代初，公司，并且研究了果蠅和斑馬魚等不同模式生物。你能說一說，基因編輯如何讓你更好地從事現在的工作嗎？

　　Yujiro Hata先生：我認為之所以我們對合成致死機制更有信心，部分原因是我們現在有了許多更加先進的分子生物學工具。很多癌癥的發生與基因變異相關。這些工具的問世，能讓我們用更詳盡的方法研究這些疾病。

　　像siRNA敲除、CRISPR這樣的技術在兩三年前還沒有得到大規模的應用，如今，它們已經普遍被實驗室、藥企和生物技術公司使用。這些大大小小的公司都開始競相嘗試利用這些新的技術工具尋找基因與癌癥之間的關系，更加深入地去理解腫瘤遺傳學。

　　▲IDEAYA公司首席執行官Yujiro Hata先生

　　David Flores先生：接下來我想問一下Ryan和Keith，對于你們和投資人來說，如何知道一項科學技術已經發展成熟了？

　　Ryan Watts博士： 我先來回答一下。1991年，人們發現了APP突變在阿茲海默病早期發病中起著作用。不幸的是，過去幾年來，許多針對β淀粉樣蛋白的抗體，在臨床試驗中都沒有取得理想的成績。但這些試驗也并非一無所獲。我們曾找到一個能起到保護作用的APP突變，這從遺傳的角度上倒是支持了這一阿茲海默病的發病假說。但媒體對此的反應往往過于強烈。今天我們在《自然》雜志上發表論文，明天媒體就會報道說“淀粉樣蛋白假說得到證實”。但當一些臨床試驗沒有取得成功時，媒體又會報道說“淀粉樣蛋白假說是錯誤的”。

　　在技術上講，想要將藥物，尤其是大分子藥物遞送到中樞神經系統，依然是困難重重。盡管人們對于阿茲海默病的病因研究從九十年代初期就開始了，但限于技術，這個領域的發展一直充滿阻礙。所以在過去的5-10年中，我們一直在避免使用大分子藥物。

　　▲Denali公司首席執行官Ryan Watts博士

　　此外，導致神經出現退行性變化的基因突變可能有許多，1997年，人們發現了α-Synuclein突變可能會導致帕金森病。1993年，人們發現SOD1基因失活突變可能會導致ALS（肌萎縮性側索硬化癥）。自2008年后，這一數字激增——和阿茲海默病、帕金森病與ALS相關的遺傳因素，從2-4個，已經增加到了30-40個。其中，ALS在過去五年的發展尤其令人振奮。和這項疾病有關的6、7 個直接遺傳靶點被發現。現在我們掌握了許多遺傳靶點和信號通道，同時還有許多技術工具的進步。所以我們看到，在癌癥和免疫療法之外，越來越多的資金流向了這條支流，并在不斷擴大規模。僅僅是20-30年，我們就在癌癥治療上取得了巨大的成就。如果我們能在阿茲海默病領域做出同等的努力，我相信這些成果也會是巨大的。

　　David Flores先生：你提到了癌癥治療，這很有意思，因為我們知道，你的團隊成員里，不少曾有過癌癥新藥的研發經歷。這對于你們目前的工作有哪些幫助？

　　Ryan Watts博士：大約一半Denali的員工，最初是從腫瘤部門起步。他們在做的是極為嚴謹的科學，從腫瘤發生到下游靶點，他們對于機制有著深入的理解。所以我想說在巨大的投資背后，是嚴謹的科學。我們知道人類的遺傳學在疾病中的作用，也在將腫瘤藥物研發中的準則應用到神經系統疾病上去。

　　David Flores先生：那么Keith，對于Unity來說，怎么知道現在是發展某項技術的合適時機呢？

　　Keith Leonard先生：過去四年里，我們公司還處在隱匿模式中。2011年，一篇重要的論文發表，是關于一項基因被修改的快速衰老小鼠的研究，衰老細胞在衰老生物學中的作用首次被發現。

　　在這樣的背景下，我們的公司有著三個目標：首先，在野生型老鼠身上重復該項試驗；其次，發現一種藥物，以重復這種基因技術；最后，就是將該技術應用于老齡化群體，或者說，用該方法去解決人類的具體疾病問題。

　　這三個目標已經達成了。去年二月，我們在《自然》雜志上發表了一篇文章。基于這些，我們也開始有足夠的信心成立Unity，并啟動第一輪的融資。

　　▲UNITY公司首席執行官Keith Leonard先生

　　David Flores先生：這就是幾家公司成立的背景。它們都在從事真正的醫學轉化，而不是從別處直接獲得已經進入后期研究階段的產品。那么，現在這幾家公司都在做什么呢？這是我們接下來的主要討論內容。

　　在討論開始前，我們也收到了一些觀看直播觀眾的提問。這些問題包括：你們是如何應對風險的？在需要利用外部技術支持時，你們會如何選擇合作伙伴？你們如何看待試驗終點設計的創新？我將從中挑選出一些問題，由幾位嘉賓為大家解答。首先，讓我們先問一下Keith。你是怎么應對風險的？

　　Keith Leonard先生：雖然我身邊坐滿了科學家，但我實際上是一名建立公司的人，所以我想更多地從公司整體運營層面去討論風險，而不僅僅局限于科學上的風險。

　　對于一家公司來說，我認為有三類風險值得關注。首先，當然是科學本身的問題，這是我們要不斷去投資，并且努力取得突破的。同時，這也是一家公司得以獲得回報的地方。所以我們要專注，并且耐心。第二，有關人員或執行的風險。這是我們必須要努力避免的，對于一家初創公司來說，簡化行政流程，高效運營十分重要。第三，資金方面的風險。這方面的風險對于初創公司來說十分普遍，包括我們在座的三家公司在內，最近初創公司獲得的融資數額有所上升，我認為這是一個好現象。拿我們自己來說，融資情況的好壞與公司的技術發展是緊密相關的。我們能做的就是努力發展自己的技術，用好的試驗結果證明，成功的小鼠模型，也同樣適用于人類疾病。

　　為了做好風險控制，公司的創始人必須要進行疾病選擇。對我們來說，選擇安全有效，能針對衰老細胞的候選藥物分子固然重要，但選擇一個能讓這些分子的療效盡快呈現的疾病對我們同樣重要。這不僅事關證明自己的生物學猜想，也要考慮這些疾病是否造成了重大的醫療負擔，我們的方法能否滿足患者的醫療需求。

　　這些科學上的風險都落在我們的科學團隊上，而這一點，則取決于公司對人員的選擇。所以說，這三個方面的風險是相互聯系的。它們決定了公司能否成功。

　　Ryan Watts博士：我想說抗衰老也好，阿茲海默病也好，這些疾病領域本身就充滿了風險。但我們可以從過去中學到很多：疾病的靶點是什么？什么藥物能夠處理這些中樞神經系統內的靶點？什么樣的生物標志物讓你知道成功地靶向了靶點，并對通路和疾病成功地進行調控？最后，也是最重要的一點，怎么能將科學上的發現應用到藥物研發中去。和5-10年前相比，我們現在對阿茲海默病的了解成長了數十甚至數百倍。想要讓公司取得成功，時機是很重要的，但找到正確的方法更為重要。

　　Yujiro Hata先生：我想要補充一點。去年我們看到了Keytruda，Opdivo等許多免疫檢查點抑制劑的臨床試驗結果，如果仔細了解這些臨床試驗的設計，你會發現許多不同，PD-L1的表達量就是這樣一個區別。這在腫瘤免疫療法領域引起了許多討論。我想從中我們學到的重要一點，就是并非所有的患者都會從這些治療中受益。所以在臨床試驗的早期，如何更好地選擇合適患者進行治療，值得我們所有人考慮。從風險控制的角度看，選擇合適的入組患者，會成為舉足輕重的一個因素。另外，我想和其他公司一樣，我們會盡量避免資金上的風險，這就要求我們在臨床前試驗中取得盡可能出色的結果。這對公司未來的發展很重要。

　　David Flores先生：在風險控制上，選擇合作伙伴以及合作的具體項目也很重要。你們是怎么決定哪些項目內部完成，哪些項目通過合作完成呢？

　　Ryan Watts博士：我們公司自2015年5月成立以來，已經與其他生物科技公司、研究機構達成了15項合作協議。之所以這樣，是因為我們明確知道我們想要做什么，也知道外部有哪些現存的、成熟的技術和分子能夠用于加速我們的工作。這不是說要把所有事情推給外部，而是說要學會公司內外的資源平衡。從工作量來說，我們內外部的項目各占一半。這是Denali的基礎，我們看到一些非常有潛力的科學項目，就會從外部引進，在它之上繼續研發，加速我們的內部項目。

　　Keith Leonard先生：Unity在歷史上一直專注于尋找外部的合作伙伴，來獲得推動這一領域進展的創新想法和生物學假設。我們帶到公司的包括生物學假設的最初驗證或者分子機制的最初檢驗。當進入到后期環節，諸如毒理學測試，大規模生產、臨床試驗階段，我們會尋找外部伙伴進行合作。現在我們還沒有想過市場推廣的問題，目前，我們更傾向于自己融資，以保證公司擁有更多的獨立性。

　　Yujiro Hata先生：說到合作，我覺得其實很簡單，那就是一定要從戰略發展的角度去思考。擁有資金支持很重要，有大公司的背書也很吸引人，但是從公司長遠發展出發，一定要想清楚一項合作的戰略價值是什么。這些合作，要給我們自己的公司帶來競爭力，并導向最終的臨床成功。

　　David Flores先生：好的，現在離這場討論結束還有幾分鐘，我還想問大家一個問題。當你選定一個疾病領域和病患群體后，你們如何設計自己的臨床試驗終點？

　　Ryan Watts博士：對于阿茲海默病等神經退行性疾病，最理想的情況，是能在特定的基因群體里找到相應的治療靶點。不同的臨床試驗終點的確有需求，但如果你有一個有效的療法，你自然就會看到療效。

　　Keith Leonard先生：我們想要找到不同疾病的生物標記物，并區分不同的患者群體。不過，我們會先要想符合FDA的要求。在生物學研究和臨床試驗終點上同時創新，不是一件簡單的事。

　　Yujiro Hata先生：我認為，臨床研究終點設計還有很大的創新空間。作為監管體系中的一部分，癌癥患者的生存率總是一項終點指標。但有沒有什么早期的指標，能用來預測癌癥的生存率呢？這些值得我們去認真思考。

　　David Flores先生：讓我們以掌聲感謝各位的討論！