上海交大教授最新文章：腫瘤耐藥激酶AXL的膜內剪切機制

　　酪氨酸激酶RTK（58種，20類受體型）是位于細胞膜上的信號轉導開關，通過調控其活力已成功發展了多種靶向藥物，如抗癌明星藥物易瑞沙Iressa?、特羅凱Tarceva?、索坦Sunitinib?、 赫賽汀Herceptin?和阿雷替尼Alecensa?等。

　　AXL(Anexelekto；Greek for “uncontrolled”)是一種進化晚期才出現的受體型酪氨酸激酶。最近發現其過度表達可介導腫瘤化療產生的多種耐藥性，但具體的分子機制還不明確。AXL的靶向抑制劑R428已于2011年進入臨床I期。

　　上海交大系統生物醫學研究院吳方課題組自2012年起研究AXL翻譯后加工和穩定性的分子機制，利用小分子探針工具結合生物化學方法，發現AXL膜蛋白的穩態受alpha分泌酶、gamma分泌酶和蛋白酶體聯合控制。AXL可被分泌酶剪切產生胞內片斷ICD，該胞內片斷可通過一個新發現的HRRKK的核定位信號入核進一步調控基因活力。

　　臨床在研藥物R428可抑制AXL的磷酸化，打破膜上AXL含量的穩態調控，加速AXL經分泌酶剪切的代謝通路，從而下調AXL膜上的表達量。而抑制AXL的膜內剪切可顯著增高非小細胞肺癌細胞對Tarceva?藥物的耐藥性。這些結果提示，AXL介導的腫瘤耐藥性可能與分泌酶調控其穩態密切相關。

　　這一新發現的AXL翻譯后加工機制，可為治療腫瘤耐藥性提供新靶點和思路。

　　該工作主要完成人為博士研究生盧銀忠，研究結果于2016年12月發表在美國實驗生物學聯合會會刊FASEB J上。吳方課題組目前正在針對這一新機制，研究特異加速AXL降解的創新藥物先導物，希望可為耐藥性腫瘤的治療提供新方法和新藥物。該研究工作得到國家自然科學基金的支持。

　　作者簡介：

　　吳方，研究員，課題組負責人，博士生導師，上海浦江人才（2012）。1999年畢業于上海交通大學生物化學專業，獲得理學學士學位；2002年畢業于中國科學院上海生命科學學院生物工程研究中心，獲得理學碩士學位；2002-2003年在瑞士諾華制藥公司巴塞爾總部臨床前安全部門進行藥物研發工作；2007年在瑞士蘇黎世大學生物化學系獲得理學博士學位，主要從事基于酶反應過渡態的藥物設計與發現，小分子抑制劑的藥學研究及助教工作；2007-2010年先后在瑞士巴塞爾大學有機化學系和瑞士聯邦理工大學腦思維研究所進行博士后的研究工作, 并負責與瑞士雀巢公司研發總部的項目合作。

　　研究主要包括多肽納米藥物的發現和抑制老年癡呆癥的小分子化合物的發現等，到目前為止，已針對多個熱點疾病（腫瘤、瘧疾、老年癡呆和過敏等）的相關靶點蛋白，通過計算機輔助的藥物設計或構建高通量的細胞/體外生物篩選方法，發現了多種新型的高效抑制劑，并以第一作者在美國實驗生物學聯合會雜志 FASEB J.、美國《公共圖書館綜合》雜志PLoS One、美國分子癌癥治療學雜志Mol.Cancer.Ther.等國際刊物上發表了多篇關于新型抑制劑發現的研究論文。并被同行在國際文章評價網站Faculty1000 Biology藥理學和藥物發現（Pharmacology & Drug Discovery）領域收錄和推薦。目前主持2項國家自然科學基金，1項教育部留學回國人員科研啟動基金，1項上海市科委項目；承擔1項科技部重大科學研究計劃（973）子課題項目。

　　主要研究領域和方向：1.小分子藥物先導化合物的設計和發現；2. 神經退行性疾病分子作用機理和治療手段的研究