Science子刊：抗CD47抗體有望高效治療5種惡性兒童腦癌

　　在一項新的研究中，來自美國斯坦福大學醫學院的研究人員臨床前試驗中發現在接受兒童腦癌細胞移植的模式小鼠體內，一種導致巨噬細胞吞噬和吃掉腫瘤細胞同時不傷害健康腦細胞的抗體能夠安全地和有效地治療5種兒童腦癌類型。相關研究結果發表在2017年3月15日的Science Translational Medicine期刊上，論文標題為"Disrupting the CD47-SIRPα anti-phagocytic axis by a humanized anti-CD47 antibody is an efficacious treatment for malignant pediatric brain tumors"。

　　這種研究的免疫療法由抗CD47抗體組成。這些抗體靶向癌細胞中的稱作CD47 的"不要吃我"信號。這些抗CD47抗體是由斯坦福大學開發的，已正在針對患有非中樞神經系統腫瘤的成年人的早期臨床試驗中接受測試。但是在此之前，它們從沒有針對兒童腦瘤開展過臨床試驗。

　　這項新研究讓抗CD47抗體抵抗在實驗室中培養的和移植到小鼠體內的人癌細胞。這些測試靶向5種兒童腦瘤：3型髓母細胞瘤（Group 3 medulloblastoma）、非典型畸胎瘤樣/橫紋肌樣瘤（atypical teratoid rhabdoid tumor）、原始神經外胚層瘤（primitive neuroectodermal tumor）、兒童膠質母細胞瘤（pediatric glioblastoma）和擴散型內因性腦橋膠質瘤（diffuse intrinsic pontine glioma）。

　　論文共同通信作者、斯坦福大學醫學院神經外科助理教授Samuel Cheshier博士說，"對很多兒童腦瘤而言，沒有治療它們的方法。確診等同于死刑。"

　　非常非常有效的腫瘤殺傷性

　　很多兒童腦瘤是不能動手術的。一些兒童腦瘤也缺乏有效的化療藥物，或者所需的放療和化療對發育中的大腦如此有毒以至于它們導致破壞性的長期副作用。不同于現存藥物的毒性記錄的是，Cheshier團隊開展的這些臨床前試驗結果表明抗CD47抗體特異性地靶向腦癌細胞，同時讓健康的腦細胞不受傷害。

　　Cheshier說，"我們的發現的最為激動人心的部分是不論我們測試哪種腦瘤，這種療法在模式小鼠體內表現得非常好。"他說，在接受正常人腦細胞和人腦癌細胞移植的小鼠體內，"它們對正常的人腦細胞沒有毒性，但是具有非常非常有效的腫瘤殺傷性。"

　　他補充道，考慮到這項新研究取得的令人鼓舞的結果和正在成年人體內開展的抗CD47抗體研究，這些抗體有望在一到兩年內在兒童腦癌患者當中開展臨床試驗。

　　這些抗CD47抗體有助免疫系統檢測癌細胞和健康細胞之間存在的重要差異：癌細胞制造"吃我"信號分子，并把這些分子展示在它們的細胞表面上，但是健康細胞則不會這樣。然而，癌細胞通過產生大量的CD47將這些"吃我"信號隱藏掉。CD47是一種"不要吃我"蛋白分子，在健康細胞和惡性腫瘤細胞表面上發現到。當CD47被抗體阻斷時，稱作巨噬細胞的免疫細胞能夠檢測到這些癌細胞表面上的"吃我"信號。巨噬細胞隨后選擇性地靶向、吞噬和摧毀這些癌細胞，同時不會傷害健康細胞，這是因為正常的細胞缺乏這些"吃我"信號。

　　研究亮點

　　Cheshier團隊利用不同體外培養的腫瘤細胞和健康細胞和接受人腦癌細胞移植的多種模式小鼠開展一系列實驗。他們的實驗亮點包括：

　　（1）該團隊證實所有接受測試的多種兒童腦癌都表達CD47"不要吃我"信號和一種稱為CRT的"吃我"信號；

　　（2）在培養皿中，接受抗CD47抗體處理的3型髓母細胞瘤細胞被巨噬細胞吞噬和吃掉，但是健康的腦細胞并未受到傷害；

　　（3）在具有部分功能性免疫系統的且已接受這5種兒童腦瘤中任何一種腫瘤移植的小鼠體內，接受抗CD47抗體治療的小鼠顯著地降低這些腫瘤的存在；

　　（4）在小鼠體內，在注射到腹膜間隙中后，這些抗體大量地跨過血腦屏障。這是一項重要的發現，這是因為一些其他的免疫藥物不能夠跨過這道屏障。在接受3型髓母細胞瘤移植的小鼠體內，如果將抗CD47抗體注射到腹膜間隙中，它會更加有效地治療著原發性腫瘤，但是如果直接將它注射到腦脊髓液中，它會更好地治療轉移性腫瘤；

　　（5）將健康的人神經前體細胞與抗CD47抗體混合在一起就這些細胞的活力和增殖能力而言，并不給它們帶來傷害，這提示著這些抗體不會干擾大腦發育。在具有完全功能性免疫系統的且已接受高分級膠質瘤細胞系移植的小鼠體內，抗CD47抗體顯著地延長這些小鼠的存活：從未接受治療的小鼠平均存活21天增加到接受低劑量抗CD47抗體治療的小鼠平均存活32天，接受高劑量抗CD47抗體治療的小鼠平均存活38天；

　　（6）在接受抗CD47抗體治療的小鼠體內，它們的大腦在治療后接受研究，結果表明巨噬細胞在這些腫瘤部位上聚集。進一步的測試表明巨噬細胞位于這些腫瘤內部。

　　這些研究人員注意到，這些抗CD47抗體并不完全清除所有的腫瘤，這提示著這些抗體可能并不能夠完全穿入大塊腫瘤中。

　　Cheshier說，為讓這些抗體的療效最大化，它們可能需要與其他的癌癥藥物組合使用，而且研究人員計劃進一步研究這種想法。他說，在未來，病人可能接受免疫藥物和更低劑量標準癌癥藥物的組合治療，并且補充道，"問題在于：我們能夠明智地將免疫藥物和讓癌癥治療更加高效和毒性更低的其他方法組合使用嗎？"

　　Cheshier注意到，抗CD47抗體可能也比其他的免疫藥物具有一種優勢：它們激活巨噬細胞，讓它們完全地吞噬和吃掉癌細胞。他說，"在很多免疫藥物中，你靶向的細胞發生死亡和濺出它們的內含物，這能夠導致失去調節的免疫反應。盡管仍然需要接受測試，抗CD47抗體可能產生更少的副作用。"