Nature新聞：藥物不起效？可能是腸道細菌“搗鬼”

　　在尋求個性化治療的過程中，許多研究都將焦點集中個體基因組的差異上。然而，越來越多的證據表明，個體對藥物的反應不僅僅受到基因的影響，我們獨特的微生物群落——那些生活在身體中的細菌和其他微生物群——是決定藥效的關鍵。

　　研究人員現在已經有證據表明，健康人能夠以不同的方式代謝某些藥物，這取決于他們的微生物組成。這項研究結果于6月4日在新奧爾良召開的美國微生物學會會議上公布。

　　定居于人體中的細菌會“吃掉”它們周圍的任何營養物質，無論是宿主飲食中的食物，還是所服用的藥物。但是，如果微生物把一種藥物代謝成無用的或有毒的化合物，那它們肆意進食就會給我們帶來困擾。

　　紐約阿爾伯特愛因斯坦醫學院的計算生物學家Leah Guthrie研究了一種常用于治療結腸癌的藥物——伊立替康的數據，在一些患者中，這種藥會引起嚴重腹瀉。以前在小鼠中的研究發現，一種名為β-葡萄糖醛酸酶的細菌酶可以修飾伊立替康和其他藥物的化學結構。正常情況下，肝臟通過葡萄糖醛酸化過程給藥物添加基團解毒。但是這種細菌酶會移除添加的基團，將藥物分解成一種有毒化合物。

　　腸道菌群影響患者對藥物毒素的吸收

　　為了了解個體的腸道菌群是否影響了他們對藥物的代謝，Guthrie和她的同事收集了20個健康人的糞便樣本。他們用伊立替康對樣品進行處理，并測量樣品中細菌與藥物相互作用時產生的化合物。研究小組發現，其中4個樣本含有高水平的伊立替康代謝毒素，但在樣本中發現的細菌種類沒有顯著差異。

　　當研究人員分析糞便樣本中合成的蛋白質時，他們發現那些有較多細菌代謝物的人包含生產更多β-葡萄糖醛酸酶的菌株。這些人體內將糖運輸到細胞的蛋白質水平也明顯較高，這表明他們更有可能吸收有毒化合物并產生胃腸道問題。

　　研究負責人、阿爾伯特愛因斯坦醫學院的微生物學家Libusha Kelly說，研究人員正計劃收集使用伊立替康的癌癥患者的樣本，以確定是否存在這種情況。

　　北卡羅來納大學教堂山分校的結構生物學家Matthew Redinbo也在研究伊立替康，他認為這是了解腸道細菌酶與藥物相互作用的一步很好的研究。Redinbo說:“我們最深入的探索就是觀察腸道酶，并像人類的酶一樣研究它們。”

　　Redinbo說，肝臟通過β-葡萄糖醛酸酶移除化學基團來處理許多患者使用的藥物：這意味著微生物的影響是非常深遠的。他在小鼠中的工作發現一些β-葡萄糖醛酸酶能對消炎藥，包括布洛芬進行類似的修飾，這可會在長期用藥時導致腸道毒性。

　　腸道微生物對藥物影響仍然存在許多未知

　　美國馬薩諸塞州劍橋市哈佛大學的生物化學家Emily Balskus說，研究人員已經發現了幾十種腸道細菌似乎可以修飾治療藥物，包括一些治療帕金森病和焦慮的藥物。細菌干擾也可能有助于解釋為什么動物模型并不總能預測人類的藥物毒性，因為動物的腸道微生物與人類不同。

　　不過，目前仍然還有許多問題存在。現在只有極少數破壞藥物的酶被發現，并且現在還不清楚在人類人群中腸道細菌的差異有多大。

　　比如，6月2日發表在Science雜志上的一篇論文指出，用于陰道凝膠的抗艾滋病毒藥物泰諾福韋，對那些陰道含有Gardnerella菌的女性無效。這種細菌很快將藥物分解成非活性化合物，但是科學家們還不知道這個過程如何工作，或者是否可以阻止。

　　Balskus說，最終，臨床醫生也許能夠篩選人們的微生物，來確定藥物是否對他們有效。如果他們的腸道微生物群落看起來有點問題，醫生可以開一些酶抑制劑，或者改變患者飲食從而為細菌提供替代的食物來源。一項研究表明，對小鼠進行飲食干預成功防止了腸道細菌降解一種名為digoxin的心臟病藥物。

　　Redinbo想在人類身上嘗試這項技術。他開辦了一家生物公司，計劃申請臨床試驗許可，在這項實驗中，研究人員將給癌癥患者β-葡萄糖醛酸酶抑制劑與伊立替康。

　　盡管如此，還需要更多的研究才能進一步了解細菌與藥物之間的相互作用。因此，這種治療方法要被醫生使用還需要很長時間。