7月哪些新靶點值得期待

　　編者按：藥物靶點永遠是新藥研發人員關注的重點，它們代表了全新療法的可能。今日，我們為大家整理了7月份值得關注的一些靶點新聞。它們有些已經令人耳熟能詳，有些則少有人知。盡管它們仍處于研發的極早期，但在10年，20年后，也許就有一款新藥基于這些靶點獲批上市。我們相信，對于關心未來的您來說，這份清單值得閱讀。

　　靶點名稱：CD3

　　治療疾病：自身免疫疾病

　　在人體中，CD3能激活細胞毒性T細胞與輔助T細胞。因此，靶向CD3的新藥能夠起到免疫抑制的效果，對一些炎性疾病或自身免疫疾病進行治療。最近，Tiziana Life Sciences開發了一款全人源化的CD3抗體foralumab（NI-0401）。作為獨特的口服療法，它在小鼠模型中能刺激腸道的免疫系統，有望治療一系列炎性疾病或自身免疫疾病。這項研究由哈佛大學（Harvard University）與耶魯大學（Yale University）的兩個課題組完成。Foralumab也是目前唯一一款進入臨床階段的全人源化抗CD3單克隆抗體。

　　靶點名稱：PARP / BET

　　治療疾病：乳腺癌、卵巢癌

　　PARP抑制劑是合成致死的一個經典案例。在帶有BRCA突變的患者中，再使用PARP抑制劑，就有望讓癌細胞內積累過多的DNA損傷，使其死亡。然而，一些研究卻發現，在帶有BRCA突變的患者中，有將近一半無法從PARP抑制劑中獲益！這是因為癌細胞有時會發展出其他突變，讓PARP抑制劑失效。賓夕法尼亞大學（University of Pennsylvania）的一支團隊發現，當PARP抑制劑olaparib與BET抑制劑聯合治療后，可在小鼠乳腺癌和卵巢癌模型中延緩腫瘤生長。研究人員指出，BET抑制劑能防止癌細胞修復DNA，進一步加強它們DNA的損傷。這也讓PARP抑制劑能起到更好的效果。此外，這項研究還表明，在BET抑制劑的作用下，PARP抑制劑在不帶BRCA突變的癌癥中也有望取得效果，有著長遠的應用意義。這項研究發表在了《科學》子刊《Science Translational Medicine》上。

　　靶點名稱：TLR4 / MYD88

　　治療疾病：結直腸癌

　　一支主要由華人科學家組成的團隊在7月27日的《細胞》雜志上發表論文，發現核梭桿菌（Fusobacterium nucleatum）能靶向TLR4和MYD88先天免疫信號通路和特定的microRNA， 激活細胞自噬途徑。這一微生物直接影響到了結直腸癌患者的化療耐藥性。這一發現對將來的新藥開發有著重要的參考意義。這項研究的主要通訊作者是美國密西根大學鄒偉平教授，其他通訊作者包括上海交通大學醫學院附屬仁濟醫院的房靜遠教授、陳縈晅副教授、洪潔和陳豪燕副研究員。

　　靶點名稱：RIPK1 / RIPK3 / MLKL

　　治療疾病：阿茲海默病

　　《Nature Neuroscience》上的一項研究發現了一條新的壞死性凋亡（necroptosis）通路，它能引起神經細胞的死亡。有趣的是，它也和阿茲海默病有著關聯。研究人員發現，一個叫做RIPK1的蛋白能結合并激活RIPK3。這兩個蛋白組成的復合體又會進一步結合并激活MLKL蛋白。MLKL蛋白激活后會影響細胞的線粒體，最終導致細胞死亡。這項研究不但表明這三個蛋白有望成為新的靶點，也說明針對壞死性凋亡通路可能是針對阿茲海默病的一個思路。

　　靶點名稱：HDAC6

　　治療疾病：卵巢癌

　　華人學者張如剛教授的研究團隊在《Nature Cell Biology》上發表的一篇文章，表明HDAC6有望成為卵巢癌治療的新靶點。在卵巢癌中，一種叫做卵巢透明細胞癌極度影響了患者們的生活——化療對它幾乎無效。先前，研究人員發現這一癌癥的患者中，有超過一半的病例帶有ARID1A蛋白突變，而這個蛋白在正常情況下抑制了HDAC6的表達。一旦ARID1A失效，HDAC6的表達就會上升，影響抑癌蛋白p53的功能。在小鼠實驗中，HDAC6抑制劑ACY1215延長了小鼠的生存期，并控制住了腫瘤的生長。

　　▲ARID1A蛋白結構（圖片來源：維基百科）

　　靶點名稱：CPR-4/ cathepsin B

　　治療疾病：放療副作用

　　在一篇發表于《自然》的文章中，薛定教授團隊發現線蟲體內的半胱氨酸蛋白酶CPR-4（與人類的cathepsin B同源），與放療產生的“輻射誘發的旁觀者效應”（radiation-induced bystander effect）有關。通過抑制線蟲體內CPR-4的功能，“放療”對線蟲產生的副作用顯著降低。該團隊也指出，這一蛋白以直接或間接的方式，影響到了DAF-2。這些發現有望帶來多個新藥設計的靶點。

　　靶點名稱：PTPN2

　　治療疾病：腫瘤免疫療法

　　在腫瘤免疫療法領域，PD-1抑制劑雖然取得了令人矚目的成就，但它只在部分癌癥患者中起效。科研人員也一直想找到增強腫瘤免疫療法效果的新靶點。在一項研究中，Broad研究所的一支團隊使用CRISPR-Cas9的方法，在小鼠的基因組中做了一次篩選。篩選結果表明，移除了酪氨酸磷酸酶PTPN2的腫瘤，對免疫療法變得更為敏感。這一研究不但發現了一個潛在的新靶點，還證明了大規模遺傳篩選在尋找腫瘤免疫療法新靶點上的可行性。這項研究發表在《自然》上。

　　靶點名稱：LRRK2

　　治療疾病：中樞神經系統疾病

　　來自新加坡的一個團隊通過分析遺傳性帕金森患者的基因，找到了一個叫做LRRK2的基因。這個基因編碼了一個激酶，其中一個底物是APP蛋白。APP在阿茲海默病的發展中起到了關鍵作用。在內切酶的作用下，其細胞外部分能夠被切割下來，形成β淀粉樣蛋白。但它的胞內部分AICD卻沒有得到很好的研究。這支團隊進一步發現，LRRK2激酶能磷酸化app的Thr668（位于胞內），增加AICD的水平，并加速神經細胞的死亡。LRRK2激酶抑制劑能降低小鼠的神經毒性。這一研究將阿茲海默病與帕金森病這兩種中樞神經系統疾病聯系到了一起。

　　靶點名稱：CD44

　　治療疾病：中樞神經系統疾病

　　膠質母細胞瘤是最為惡劣的腦腫瘤之一，致死率極高。最近，科學家們發現，CD44蛋白給了腦瘤細胞獨有的生存優勢。通過減少CD44的含量，腫瘤細胞對erlotinib的敏感度會顯著上升，這提供了一種新的治療思路。這一研究發表在《Proceedings of the National Academy of Sciences》上。

　　靶點名稱：HDAC11

　　治療疾病：細胞療法

　　在細胞療法中，T細胞能浸潤腫瘤，進攻癌細胞。然而，之前的許多研究發現圍繞在腫瘤周圍的T細胞并沒有對腫瘤展開進攻。近期的一項研究發現，T細胞的表觀遺傳修飾會影響到T細胞的活性，其中組蛋白去乙酰化酶11（HDAC11）能調節T細胞的功能。當HDAC11從T細胞中被移除后，T細胞消滅腫瘤細胞的效率高了許多。這也表明，HDAC11有望成為細胞療法中的一個重要靶點。

　　靶點名稱： EZH1 / vHL

　　治療疾病：vHL突變的透明腎細胞癌

　　一項發表在《Science Translational Medicine》上的研究表明，抑制了EZH1蛋白后，可以防止vHL突變的透明腎細胞癌增生。這表明EZH1可能是該疾病的一個潛在靶點。這項研究同樣來源于一項CRISPR-Cas9的篩選。研究人員相信，這表明EZH1與vHL在該疾病上，組成“合成致死”的關系。這有望為將來的新藥研發帶來思路。

　　靶點名稱：Axundead

　　治療疾病：神經退行性疾病

　　一個叫做Axundead的酶在神經元的退化上起到了關鍵作用。這個蛋白能促進軸突的自我銷毀。一旦它的功能被抑制，受損的軸突就不會被銷毀，而能保持其完整性，繼續傳遞腦信號達數周之久。這項發表在《Neuron》上的研究表明Axundead通路可能是一個保護神經元的潛在通路。