永不止步的征程——肺癌靶向治療

　　2009年公布的IPASS研究揭開了肺癌分子靶向治療的序幕，開啟了肺癌靶向治療的征程。此后，圍繞具有特定分子突變人群的靶向治療臨床研究遍地開花，證實了特定基因變異狀態對靶向藥物療效的預測作用，開啟了肺癌精準醫療的大門。

　　【映日荷花別樣紅：EGFR-TKI，創新不止】

　　EGFR基因突變是肺癌靶向治療的重要靶點，我國非小細胞肺癌（NSCLC）患者約50%的患者攜帶EGFR突變。多項大型III期臨床試驗均已證實在EGFR基因突變陽性的NSCLC患者的一線治療中，EGFR-TKI和化療相比表現出更顯著的療效、更低的毒副作用及更優異的生存質量。EGFR-TKI（如gefitinib、erlotinib或afatinib）已成為各大指南中推薦的EGFR基因突變陽性患者的一線治療方案。

　　EGFR-TKIs治療為EGFR基因突變陽性的NSCLC患者帶來臨床獲益的同時，EGFR-TKI的獲得性耐藥也不可避免。一代EGFR-TKI最常見的繼發耐藥機制是EGFR基因的二次突變，其中T790M突變約占50-60%。三代EGFR-TKIs是一種不可逆的針對EGFR T790M及敏感突變的抑制劑，對EGFR基因野生型患者無明顯作用。其中osimertinib針對EGFR-TKI治療后耐藥的T790M突變患者已表現出顯著地治療應答，mPFS達10.1個月，同時該藥還因可穿透血腦屏障成為腦轉移患者的治療選擇。

　　從一代EGFR-TKI到三代EGFR-TKI，針對EGFR基因突變陽性NSCLC患者的藥物和治療決策的創新并未止步，更多的EGFR-TKI藥物，如達克替尼、olmutinib等的研究、EGFR-TKI在早期肺癌領域的拓展應用研究、奧希替尼的一線研究和腦轉移患者標準治療方案的研究、三代EGFR-TKI耐藥后治療決策研究等，進一步開拓了EGFR基因突變陽性NSCLC患者的臨床治療格局。

　　在EGFR-TKI藥物遍地開花的同時，EGFR突變篩查的技術創新也從未止步，國內外權威指南均強調EGFR-TKI藥物使用之前或耐藥后應進行EGFR基因突變或T790M突變檢測。與此同時，隨著ctDNA檢測技術的發展，使血液檢測成為可能，國內外權威指南也提出在組織檢測樣本難以獲取的情況下，可通過采集外周血ctDNA進行檢測。在近期發表的文章和各類肺癌大會上，血液檢測也成為精準醫療的討論焦點，臨床專家對各類血液檢測平臺的技術評價和療效預測能力的評估研究也陸續發表，Super-ARMS等創新技術嶄露頭角，在血液ctDNA篩查EGFR T790M陽性患者使用奧希替尼的客觀反應率達64%。EGFR基因突變檢測技術的發展、從組織檢測到血液檢測的拓展應用，成為EGFR-TKI藥物臨床應用的有力支撐，開創EGFR基因突變陽性NSCLC精準診療新未來。

　　【柳暗花明又一村：ALK/ROS1-TKI，驚喜不斷】

　　ALK融合基因和ROS1融合基因是非小細胞肺癌中多見的基因變異類型，在NSCLC中的發生率分別為3-11%和2-4%，多發生于年輕、非吸煙的腺癌患者。

　　克唑替尼具有ALK、c-MET、ROS1三個靶點，已被FDA批準用于ALK和ROS1陽性NSCLC患者的一線治療。PROFILE 系列臨床研究證實克唑替尼一線治療ALK和ROS1融合NSCLC效果顯著。對于ALK融合NSCLC患者，克唑替尼治療的客觀應答率為60%-74%，中位PFS為8-10個月，且疾病進展后繼續使用克唑替尼仍可獲益，mOS明顯延長；對于ROS1融合NSCLC患者，克唑替尼治療的客觀應答率為72%，中位PFS為19.2個月。此外，在一項面對東亞患者（包含中國）的II期臨床研究也表現出優異的疾病控制率（DCR）及PFS，基于該研究，日本厚生勞動省批準了全球首個ROS1伴隨診斷試劑（艾德生物ROS1基因融合檢測試劑盒）為克唑替尼臨床用藥的伴隨診斷試劑，并批準克唑替尼用于ROS1陽性NSCLC患者。

　　克唑替尼在ALK融合和ROS1融合NSCLC一線治療的成功和上市，明顯延長了ALK融合和ROS1融合NSCLC患者的mPFS，但是繼發耐藥也不可避免。以ALK融合的耐藥突變為例，為了克服這些耐藥突變，新的ALK抑制劑也已出現，包括ceritinib、alectinib、brigatinib、lorlatinib等。最初，這些TKI都是作為克服crizotinib耐藥而被評價并表現出顯著治療應答和較好的mPFS，且對腦轉移和腦膜轉移患者也有治療應答。

　　與此同時，在二代ALK-TKI與crizotinib進行一線治療對比的臨床研究中，Alectinib、Lorlatinib等甚至表現出更優異的應答率和更長的PFS。其中Lorlatinib對于ROS1陽性的患者也表現出不俗的成績，可以說，一代又一代的ALK-TKI，驚喜不斷。

　　ALK、ROS1融合TKI藥物的臨床研究為ALK融合和ROS1融合NSCLC患者帶來顯著的臨床獲益。同時，也推動了融合基因檢測技術的發展，以ROS1檢測為例，從美國的PROFILE 1001研究使用傳統的FISH檢測到亞太的OO12-01研究使用更簡單快捷、判讀客觀的RT-PCR檢測，為多元化臨床診療體系的建立提供了更豐富的臨床證據。

　　與此同時，ALK、ROS1融合藥物的上市，使NSCLC臨床診療從EGFR基因單靶點診療跨越到EGFR、ALK、ROS1三靶點診療，推動了聯合檢測技術的發展。目前，基于簡單快捷、高靈敏、高特異、高普及的qPCR平臺，已有EGFR/ALK/ROS1聯合檢測基因獲得藥監局批準上市，實現了三基因的快速聯檢，極大地提高了診療效率。

　　【千樹萬樹梨花開：罕見的基因，更多的選擇】

　　針對EGFR、ALK、ROS1的TKI藥物已是碩果滿園，然而，對于肺癌靶向治療基因和藥物的探索遠不止于此，研究者們探尋出更多新的驅動基因突變，將患者區分成不同的分子亞型并給予相應靶向治療。

　　目前針對RET融合、BRAF突變、HER-2突變、MET擴增等各類突變類型的靶向治療臨床研究正如火如荼地展開，為無EGFR突變、ALK融合及ROS1融合的NSCLC患者帶來曙光。以BRAF突變為例，2017年6月，FDA批準Tafinlar（dabrafenib）和Mekinist（trametinib）聯合療法，用于治療腫瘤攜帶BRAF V600E突變的非小細胞肺癌（NSCLC）患者。而這正是基于一項名為BRF113928的II期臨床試驗中的優秀結果。該臨床試驗共招募了93名攜帶BRAF V600E突變的晚期NSCLC患者，其中36名未曾接受過治療的患者每天使用150mg Tafinlar兩次、使用2mg Mekinist一次，總體緩解率（ORR）達到61%，中位緩解持續時間無法估計；另外57名曾接受過化療的患者使用同樣劑量的藥物，ORR達到63%，中位緩解持續時間為12.6個月。

　　隨著對肺癌驅動基因不斷深入的研究和探尋，越來越多的靶向藥物不斷涌現，令人振奮的同時也提出了挑戰：如何在眾多靶向藥物中選擇最合適的治療方案？

　　精準醫學時代，基因檢測已成為肺癌診治的第一步，無論是初始治療或是耐藥決策都應檢測先行。快速、全面了解患者的靶向基因狀態，才能真正讓患者從治療中獲益！