上海生科院揭示CDC42在不同細胞起源肺癌中的不同功能

　　中國科學院上海生命科學研究院生物化學與細胞生物學研究所季紅斌研究組和陳正軍研究組的合作論文，以Cell Division Cycle 42 plays a Cell type-Specific role in Lung Tumorigenesis為題，在線發表在Scientific Reports上。研究發現，Cdc42敲除會促進氣管上皮細胞來源的腫瘤生成，而在II型肺泡上皮細胞中Cdc42的敲除則相反，會抑制肺部腫瘤的形成。該研究初步揭示Cdc42敲除促進氣管上皮細胞腫瘤發生的作用機制，認為主要是通過破壞肺氣管上皮細胞的極性來實現的。

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　　Rho家族細胞分裂周期蛋白42（Cell division cycle 42，CDC42）一方面通過調節微管和微絲骨架及細胞間連接的形成在上皮細胞的極性建立及維持中發揮重要作用，另一方面通過激活下游信號通路包括PAK1來促進細胞生長和增殖。該研究利用Cdc42的條件性基因敲除小鼠，發現Cdc42敲除本身并不足以導致肺部腫瘤發生；而在KrasG12D激活的背景下，Cdc42敲除會顯著促進肺氣管上皮細胞來源的腫瘤發生，同時抑制II型肺泡上皮細胞來源的腫瘤生成。通過肺部特異性上皮細胞的譜系分析實驗，發現Cdc42的敲除會促進KrasG12D激活的氣管上皮Club細胞增生，同時抑制II型肺泡上皮細胞的增殖。進一步機制研究顯示，Cdc42的敲除抑制KrasG12D誘導的II型肺泡上皮細胞的過度增殖，從而抑制肺泡部位腫瘤的發生。另一方面，在氣管上皮細胞中特異性地敲除Cdc42可以使極性蛋白Par6、Occlodin及ZO1的表達定位發生紊亂，提示Cdc42的敲除可能會通過破壞氣管上皮細胞的極性，進而破壞細胞間的接觸抑制，促進氣管上皮細胞在KrasG12D激活的情況下發生過度增殖。臨床肺癌樣本的分析結果表明，CDC42蛋白與II型肺泡上皮細胞特異性表達因子SP-A表達水平正相關，提示Cdc42的高表達可能主要在肺泡來源的肺癌發生中起促進作用。該結論有待后續更大規模的臨床樣本分析來證實。綜上，研究發現Cdc42在不同細胞起源的肺癌中可能發揮著不同功能，而這可能與肺部不同部位上皮細胞的極性在成瘤中的功能有關。該研究為后續深入地探討Cdc42在肺癌中的復雜功能奠定了基礎。

　　研究工作得到生化與細胞所動物實驗技術平臺、分子生物學技術平臺、細胞分析技術平臺和和蛋白質中心的支持，并獲得中科院戰略性先導科技專項、國家自然科學基金委員會、上海市科學技術委員會和上海生科院的資助。