研究發現調控造血發育與白血病發生新機制

   2月26日，中國科學院上海巴斯德研究所張巖研究組、中科院生物化學與細胞生物學研究所周斌研究組、蘇州大學熊思東研究組的合作研究成果，以The chromatin remodeling subunit Baf200 promotes normal hematopoiesis and inhibits leukemogenesis為題，發表在Journal of Hematology & Oncology上。該成果揭示了染色質重塑復合物亞基Baf200在調控正常造血和白血病發生中的重要功能。

   造血系統發育是一個高度有序而且等級嚴格的過程，受到轉錄因子與表觀遺傳因子的精準調控。ATP依賴的染色質重塑復合物SWI/SNF是一類在進化中非常保守的表觀遺傳調控因子。在哺乳動物中，根據亞基的組成，SWI/SNF可以分為BAF復合物和PBAF復合物兩類。BAF200是PBAF復合物所特有的亞基，人們在多種癌癥中發現了BAF200亞基的功能失活。Baf200在小鼠心臟和血管發育中起重要的調控作用。然而，其在小鼠正常造血過程以及白血病中的作用還未被報道。

   上海巴斯德所與蘇州大學聯合培養博士研究生劉露露、上海巴斯德所博士研究生萬曉玲，在研究員張巖研究員、周斌以及教授熊思東的合作指導下，利用Tie2-Cre，Vav-iCre以及Mx1-Cre工具鼠，在造血系統中對Baf200基因進行特異性的敲除。他們發現Tie2-Cre介導的Baf200基因敲除導致胚胎圍產期死亡，并伴隨有胎肝紅系發育的缺陷。與野生型小鼠相比，Tie2-Cre+， Baf200f/f基因型小鼠胎肝中造血干細胞的數目減少。在競爭性移植實驗中，Tie2-Cre+， Baf200f/f基因型小鼠胎肝中造血干細胞的造血重建能力嚴重受損。Vav-iCre+， Baf200f/f基因型小鼠可以活到成年，但表現為骨髓中造血干細胞和前體細胞的減少以及髓外造血的增加。同樣地，在競爭性移植實驗中，Vav-iCre+， Baf200f/f基因型小鼠胎肝與骨髓中造血干細胞的造血重建能力嚴重受損。通過RNA-Seq實驗，揭示了Baf200調控了部分造血干細胞以及紅系發育相關基因的表達。在MLL-AF9誘導的急性髓系白血病模型中，Baf200的缺失加速了白血病的發展進程，顯示了Baf200在維持正常造血的同時，能夠抑制白血病的發生。該研究首次揭示了Baf200在小鼠正常造血和急性髓系白血病中的重要功能，為白血病的治療提供了理論基礎和新的藥物靶點。

   研究工作獲得了科技部重大研究計劃、國家自然科學基金委與中科院等的支持。