HIV潛伏在大腦中會增加癡呆癥風險，但是這是如何實現呢

　　人們長期以來就已知道導致獲得性免疫缺陷綜合征（AIDS, 俗稱艾滋病）的HIV病毒靶向負責抵御入侵的微生物和抑制惡性癌癥的免疫系統細胞并讓它們失去功能。最近，研究人員還了解到HIV不僅靶向血液中的免疫細胞[1]，而且靶向大腦和脊髓中的免疫細胞，此外HIV能夠在人體內潛伏多年[2]。

圖片來自NIH, via Wikimedia Commons

　　我的導師Habibeh Khoshbouei博士一直致力于解決這個問題，并了解到大腦中HIV感染的一個后果就是年齡相關疾病更早地產生[3]。這些疾病包括神經系統疾病，如阿爾茨海默癥[4]和帕金森病[5]，以及對毒癮的易感性增加[6]。

　　我們的實驗室想知道為什么會這樣。

　　盡管接受治療，HIV影響依然持續存在

　　20多年來，強效的抗逆轉錄病毒藥物聯合使用[7]已可用于治療感染上HIV的人，而且這些藥物已顯著地提高了HIV感染者的預期壽命[8]：從36歲提高到49歲。

　　盡管抗逆轉錄病毒藥物聯合使用（combinatorial antiretroviral therapy, CART）將HIV病毒載量降低至血液中無法檢測到的水平，但是HIV能夠潛伏在中樞神經系統內，在那里它能夠整合到被稱作小膠質細胞---大腦中的免疫細胞---的腦細胞的基因組中。

　　在大腦中，HIV繼續產生病毒蛋白，損害大腦中被感染的細胞和未被感染的細胞，從而增加癡呆癥、成癮和其他神經系統問題的風險。鑒于HIV整合到小膠質細胞的基因組中以及CART藥物不能夠進入大腦中，每個感染上HIV的人都會遇到這種情況。問題是：為什么會這樣？

　　HIV蛋白讓多巴胺信號失去調節

　　為了回答這個問題，我們使用了一種小鼠模型，在這種小鼠模型中，我們能夠控制HIV病毒蛋白的水平以便研究HIV感染與神經系統疾病之間的關聯性。

　　我們的實驗室發現一種被稱作HIV-1 Tat的HIV蛋白能夠降低大腦中產生多巴胺（一種神經遞質[9]）所需的一種重要蛋白的水平。

　　多巴胺由中樞神經系統中的神經元和血液中的免疫細胞產生。通過利用共焦顯微鏡觀察細節，我和我的同事們仔細研究了含有HIV-1 Tat蛋白的小鼠大腦中的多巴胺產生區，并驚奇地發現神經元是活的。但是，許多在正常情形下產生多巴胺的神經元無法產生盡可能多的多巴胺。我們還發現在一些神經元中不再能夠檢測到產生多巴胺所必需的一種被稱作酪氨酸羥化酶（tyrosine hydroxylase）的酶。這提示著這些小鼠不能夠制造比較多的多巴胺。

　　當小膠質細胞分泌HIV-1 Tat蛋白時，它能夠進入多巴胺神經元中并降低它們的活性，這就使它們產生更少的多巴胺。這會降低它們與大腦中其他細胞進行通信的能力，從而破壞移動和獎勵相關行為的能力。此外，在被稱作黑質的大腦區域中，較低的多巴胺水平是帕金森病的一種典型特征，這使得艾滋病患者容易患上抑郁癥并且對甲基苯丙胺和可卡因等藥物成癮[10]。

　　我們在Glia期刊上發表的研究成果[11]揭示了艾滋病患者如何更容易患上在一定程度上與大腦中多巴胺水平受到破壞有關的神經疾病和精神疾病。

　　顯然更多的是治療抑制血液中病毒水平的HIV。醫學界需要能夠扭轉大腦HIV感染的長期后果的治療方法。

　　明顯的是，相比于抑制血液中HIV水平的HIV感染治療方法，還有更多的事情要做。醫學界需要逆轉大腦中HIV感染的長期后果的治療方法。