權威期刊CancerCell發表一篇“集大成”IDH研究綜述

　　日前，一篇關于"IDH突變的生物學作用和治療潛力"的綜述文章發表于國際權威學術期刊Cancer Cell，該文章由美國杜克大學講席教授、泛生子聯合創始人兼首席科學家閻海教授主導，杜克大學普雷斯頓羅伯特·蒂施腦腫瘤中心聯合完成。

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　　下面就讓我們來詳細解讀這篇IDH"百科全書"。

　　本篇綜述對IDH抑制劑在腦膠質瘤和急性髓細胞性白血病（AML）中的臨床前及臨床研究進行了詳細總結，另外對攜帶IDH1/2突變腫瘤的其它潛在替代治療方法和免疫治療情況進行了描述。

　　文章通過大量的臨床前及臨床證據表明：針對IDH突變治療策略的開發和驗證是非常重要的，未來可為患者提供治療獲益。

　　1.以腦腫瘤為起點，閻海教授首開IDH研究之先河

　　IDH（異檸檬酸脫氫酶）是三羧酸循環中重要的代謝酶。IDH1/2發生突變后可產生一種新型酶，該酶可以將αKG轉化為D2HG（D-2-羥基戊二酸）并在細胞內累積，在IDH突變的腦膠質瘤和急性髓細胞性白血病（AML）患者血清中都可以檢測到D2HG濃度的升高。由于正常組織中D2HG含量極低，因此，D2HG可以作為非常好的臨床檢測的生物標志物。

　　IDH1和IDH2兩個基因的熱點突變最早由閻海教授及其合作伙伴在成人膠質母細胞瘤（一種惡性腦腫瘤）患者中發現，該成果分別刊登于Science和NEJM，從此讓IDH進入了癌癥基因組學科學家們的視野。

　　在此后的研究報道中，IDH1/2基因突變的臨床意義逐漸在包括急性髓細胞性白血病（AML）、肝內膽管癌、軟骨肉瘤、甲狀腺癌、前列腺癌、副神經節瘤以及黑色素瘤等在內的眾多癌癥中被發現。

　　基于此，IDH1/2被寫入《WHO中樞神經系統腫瘤分類》指南，這是人類歷史上第一次將分子分型作為腦腫瘤診斷的金標準。

　　2013年，閻海教授發現TERT啟動子突變是多種常見腫瘤的關鍵驅動因素，可作為腦膠質瘤分子分型的又一重要依據。

　　2018年，閻海教授帶領團隊首次通過全基因組測序繪制了TERTpwt-IDHwt的基因譜，成果發表于《Nature》子刊。至此，基于閻海教授率領的團隊及其合作伙伴發現的新的惡性膠質瘤關鍵啟動基因，該惡性腦腫瘤的分子分型標準有望進一步更新。

　　2. 試劑盒、新藥紛紛來襲，圍繞IDH的臨床診斷和臨床治療迅猛突破

　　在大多數成人AML研究中，IDH1的突變頻率約為5.5%-10.4%，而IDH2突變頻率約為8.6%-17.7%。針對IDH突變的靶向治療在AML中的潛在效果已在多項體外及體內的臨床前研究中得到證實。

　　第一個在人體中進行的安全性和耐受性評估的1/2期臨床試驗結果顯示，患者使用100mg/d的enasidenib（IDH2抑制劑），OS比率為38.5%；約20.2%的患者達到CR。2017年Blood上的一項針對復發難治性AML研究結果發現，使用enasidenib的患者中，總有效率為40.3%，19.3%（34位）的患者達到CR，OS為19.7個月。

　　基于這些喜人的研究成果，2017年8月，FDA批準了新基和Agios的IDH2抑制劑enasidenib (商品名Idhifa，曾用名AG-221)，用于治療IDH2變異、復發難治型AML，同時批準了雅培的RealTime IDH2檢驗試劑盒作為伴隨診斷。

　　此外，IDH1的抑制劑在一些小鼠模型中取得了較好的臨床前結果，目前已在開發針對IDH1突變的AML治療的一些小分子藥物，其中Agios制藥公司開發的針對IDH1突變的口服靶向抑制劑Ivosidenib (AG-120)用于治療IDH1基因突變的復發或難治性AML的新藥上市申請目前正處于FDA優先審評中，審批時限（PDUFA Date）為2018年8月21日。

　　與此同時，基石藥業和Agios制藥公司已宣布達成獨家合作與授權許可協議，來推進ivosidenib (AG-120)的單藥或聯合治療在中國大陸、港澳及臺灣地區的臨床開發和商業化。

　　3. 發現一些困擾，IDH突變抑制劑能否"C位勝出"？

　　IDH基因是腦膠質瘤的重要驅動基因，尤其在WHO II/III級膠質瘤中突變頻率較高，針對IDH突變抑制劑的研制和用于膠質瘤的治療也在不斷嘗試中。