NCoR1 (Nuclear receptor corepressor 1，核受體輔助抑制因子1) 是一個表觀基因組復合物，參與調控機體對許多荷爾蒙和代謝物的基因表達調控【1】。而基因表達調控是神經元信號傳遞、樹突可塑性和記憶形成的重要基礎。這其中最典型的例子是瑞特綜合征 (Rett syndrome)。 它是一種伴隨嚴重認知功能障礙的自閉癥，由甲基化CpG結合蛋白2 (methyl-CpG-binding protein-2, MECP2) 基因上的新生突變所致【2】。MeCP2 突變如何致病尚不清楚。前期研究發現MeCP2可以結合NCORs，提示NCORs可能是MeCP2致病機理中的重要一環。那么NCORs是否調控神經認知功能呢？其背后的機制又如何？
2019年1月21日，美國貝勒醫學院的孫正、徐勇和劉鵬飛課題組在Nature Neuroscience雜志上發表了題為Loss of function of NCOR1 and NCOR2 impairs memory through a novel GABAergic hypothalamus–CA3 projection的研究論文，揭示核受體輔阻遏物（Nuclear receptor corepressors, or NCORs）調節學習記憶功能的機制。該研究發現在大腦的進食中心（旁側下丘腦）和記憶中心（海馬體）之間存在一個新的神經環路，對自閉癥、智力障礙和神經退行性疾病相關的腦功能研究具有重要意義。
在這項研究中，第一作者周文駿博士發現攜帶NCORs突變的小鼠表現出明顯的學習記憶缺陷。而GABA（大腦中一種關鍵的抑制性神經遞質）神經元特異性的敲除NCORs后，GABA受體的多個亞基在旁側下丘腦神經元中的表達產生失調。孫正教授的課題組與徐勇教授的課題組合作進一步探索這一分子變化的細胞學意義。
共同第一作者何彥林博士進行了一系列電生理實驗發現NCORs調節記憶的過程涉及一個全新的從旁側下丘腦到海馬體的神經環路。前者被稱為大腦的進食中心，后者則是被認為是存儲記憶的腦區。光遺傳學和化學遺傳學手段證實NCORs通過該神經環路調控樹突可塑性和記憶功能。
此外，共同通訊作者劉鵬飛教授描述了NCORs在智力障礙或神經發育缺陷患者中的新生遺傳變異。NCOR1基因位于人類第17號染色體上，其位點非常接近導致Potocki-Lupski和Smith-Magenis綜合征發生的區域。之前就懷疑該基因的突變可能導致智力障礙，現在的小鼠模型提供了第一證據確認了這個想法。
總的來說，該發現促使研究人員重新思考荷爾蒙和代謝紊亂與阿爾茨海默病等認知功能障礙之間的關系。患有內分泌紊亂或代謝紊亂的人更容易患阿爾茨海默病。這些協同現象背后的機制尚不明了。由NCORs調節的神經回路在這其中的作用值得進一步探索。
據悉，周文駿博士和何彥林博士為本文共同第一作者，孫正、徐勇和劉鵬飛為本文通訊作者。