Cell子刊：靜息內皮細胞脂肪酸β氧化活化機制研究

　　比利時魯汶大學Peter Carmeliet院士團隊與中山大學中山眼科中心李旭日教授團隊合作，首次發現了靜息內皮細胞較增殖性內皮細胞具有更高的脂肪酸氧化反應，通過氧化還原穩態上調脂肪酸氧化反應對血管起保護作用。

李旭日教授和Peter Carmeliet院士(前排左三, 四)在中山大學中山眼科中心

　　文章要點：

　　 靜息內皮細胞（quiescent endothelial cells，QECs）重新編程其代謝以增強氧化還原穩態；

　　 QECs依賴脂肪酸β氧化（FAO）來增加還原型輔酶Ⅱ（NADPH）再生；

　　 抑制QECs中的FAO，導致QECs功能紊亂，但可以通過醋酸鹽加以挽救；

　　 Notch信號上調了CPT1A的轉錄，這是FAO的一個控速步驟。

　　血管內皮細胞在成年器官中的更新很慢（數月至數年），只在胚胎形成、排卵和傷口愈合等少數生理進程中加速，但是持續時間相對較短（數天至數周），繼而轉入靜息態，通常需要血管形成抑制因子、促進因子等因素之間的和諧調控。另一方面，病理性血管生成情況下，穩態失衡可持續數年，反過來長期失衡就會導致各種各樣的疾病。

　　關于靜息態的內皮細胞代謝，人們知之甚少。當其功能失調時，會導致多種疾病。此前，李旭日教授課題組和Carmeliet院士課題組曾報道過增殖性內皮細胞（proliferating endothelial cells，PECs）利用脂肪酸β氧化（FAO）進行dNTP從頭合成。

　　在新研究中，采用安捷倫Seahorse系列細胞分析產品研究人員首次發現QECs并非看上去那么“靜止”，其FAO代謝水平居然比PECs高三倍以上，但是這種代謝并不支持生物量或能源生產，如此高的脂肪酸氧化，目的何在？

　　領取安捷倫Agilent Seahorse XF分析儀詳細技術資料

　　CPT1A是介導FAO的關鍵分子，有報道稱其高表達與某些癌細胞的增殖惡性表型有關。在內皮細胞的肉堿棕櫚酰轉移酶CPT1A功能缺陷型小鼠（CPT1AΔEC）中，內皮細胞機能出現障礙，表現為白細胞浸潤、屏障破損，使CPT1AΔEC小鼠更容易受脂多糖和炎癥性腸病影響。結果表明，QECs使用FAO在氧化應激狀態下為血管屏障提供保護，并且可以通過NADPH再生，維持用于氧化還原平衡的三羧酸循環。

　　進一步研究表明，Notch1協調 FAO利用，從而掌控QECs中的氧化還原平衡。另外，補充醋酸鹽（可代謝為乙酰輔酶A）能夠恢復CPT1AΔEC小鼠內皮細胞的靜息狀態，對抗氧化應激介導的內皮細胞功能障礙，為高血壓、動脈粥樣硬化和帕金森等疾病提供了新治療思路。