2019年3月Cell期刊不得不看的亮點研究

　　2019年3月份即將結束了，3月份Cell期刊又有哪些亮點研究值得學習呢？小編對此進行了整理，與各位分享。

　　1.Cell：迄今為止最大規模人體微生物組研究揭示出數千種新型微生物物種

　　doi:10.1016/j.cell.2019.01.001

　　在一項新的研究中，來自意大利特蘭托大學計算宏基因組學實驗室的Nicola Segata、Edoardo Pasolli及其團隊創建出一個迄今為止最大規模的普遍存在于世界各地人體中的細菌和古細菌目錄。相關研究結果近期發表在Cell期刊上，論文標題為“Extensive Unexplored Human Microbiome Diversity Revealed by Over 150,000 Genomes from Metagenomes Spanning Age, Geography, and Lifestyle”。

圖片來自University of Trento。

　　他的團隊研究人體微生物組的方法被稱為“計算宏基因組學（computational metagenomics）”：他們通過分析人體微生物組的遺傳信息來進行研究。他們從一滴唾液、皮膚拭子或一克糞便中提取樣品微生物的總DNA，并對DNA進行高通量測序。利用專門的軟件分析所產生的大量遺傳數據，以便重建人體微生物組中存在的微生物的基因組。

　　Segata博士詳細介紹了這項新研究的一些方面：“我們的研究結果鑒定出將近5000種微生物物種，重現了15.4萬多個新重建的基因組，描述了在不同年齡、身體部位、生活方式和疾病中的人體微生物組。我們每個人都被數百種這樣的微生物物種所定植。但是，其中的很大一部分（77％）在之前是未知的。這些微生物物種中的很多都比較少見，但是一些微生物物種非常普遍地存在于世界各地的人群中，對它們的發現是測試它們在自身免疫疾病、胃腸道疾病和腫瘤疾病中的潛在作用的起點。為了獲得這些結果，我們分析了一個極其龐大的新獲得的可公共訪問的微生物組樣本數據集，這些微生物組樣本涵蓋了不同地理、生活方式和年齡的人群。總體而言，我們考慮了9428個已用一種稱為宏基因組學的DNA測序技術研究過的人體微生物組樣本。”

　　2.Cell：癌癥的主要突變模式是突發性的

　　doi:10.1016/j.cell.2019.02.012

　　科學家們為研究導致癌癥的生物學機制構建了巨大的資源。在這一項新的研究中，來自英國韋爾科姆基金會桑格研究所的研究人員鑒定出哪些DNA損傷模式---代表著癌癥起源的突變指紋---存在于1000多種人類癌細胞系中。他們還揭示出在人類癌癥中發現的一種之前與抗病毒免疫反應相關的主要突變模式在癌細胞系中突發，其間有很長一段時間是沉默的，但是這些突變突發的原因仍然是未知的。

　　這些研究人員發現這種資源將讓人們直接在人癌細胞中研究是什么導致癌癥進展的突變發生。進一步了解這些突變過程可能有助于人們發現新的研究途徑以便開發新的癌癥預防和治療方法。相關研究結果發表在2019年3月7日的Cell期刊上，論文標題為“Characterizing Mutational Signatures in Human Cancer Cell Lines Reveals Episodic APOBEC Mutagenesis”。

　　在這項新的研究中，這些研究人員研究了1001種人類癌細胞系和577種人類癌癥移植物（包括癌癥研究和治療測試中使用最廣泛的模型）的基因組序列。他們使用了所有已知的突變簽名，并編目了每個癌癥模型中存在哪種突變簽名。這種資源隨后允許他們選擇特定細胞系并研究每種突變模式如何隨著時間的推移在癌細胞中發生變化。

　　3.Cell：揭示細菌通過調節鎂離子吸收抵抗抗生素機制

　　doi:10.1016/j.cell.2019.01.042

　　隨著細菌對抗生素治療不斷顯示出強大的適應力---這引發涉及各種感染的公共衛生危機日益加劇，科學家們不斷努力更好地理解細菌對抗生素的防御，以便開發出新的療法。

　　如今，在一項新的研究中，來自加州大學圣地亞哥分校和西班牙龐培法布拉大學的研究人員通過將實驗和數學建模結合在一起，發現了一種意想不到的機制，這種機制允許細菌在抗生素的作用下存活。具體而言，他們發現細菌通過控制對堿金屬離子的攝取來抵抗抗生素。當受到抗生素的攻擊時，作為一種生存策略，細菌調節鎂離子攝取來讓它們的核糖體---將基因表達為蛋白的基本分子機器---穩定化。相關研究結果于2019年3月7日在線發表在Cell期刊上，論文標題為“Magnesium Flux Modulates Ribosomes to Increase Bacterial Survival”。論文通訊作者為加州大學圣地亞哥分校生物科學系的Gürol Süel。論文第一作者為加州大學圣地亞哥分校生物科學系的Dong-yeon Lee和Maja Bialecka-Fornal，以及龐培法布拉大學的Leticia Galera-Laporta。

　　這些研究人員研究了核糖體活性與跨細胞膜的離子電化學流量之間的關系。這種膜電位和核糖體是在從細菌到人類的所有活的細胞中起作用的最古老和最基本的過程之一。Süel說，他們鑒定出一種明顯的關聯性，這種關聯性“揭示了這些對生命至關重要的古老和基本細胞過程是如何相互作用的”。

　　4.Cell：中國科大薛天課題組利用納米技術讓哺乳動物能夠看到紅外線

　　doi:10.1016/j.cell.2019.01.038

　　在一項新的研究中，中國科學技術大學生命科學與醫學部的薛天（Tian Xue）課題組和美國馬薩諸塞大學醫學院的Gang Han研究團隊報道，通過納米技術增強視力的小鼠能夠看見紅外光和可見光。在小鼠的眼睛中單次注射納米顆粒可讓它們的紅外視覺保持長達10周，副作用最小，即使在白天也可以看到紅外光，并具有足夠的特異性來區分不同的形狀。這些發現可能會導致人類紅外視覺技術的進步，包括在民用加密、安全和軍事行動中的潛在應用。相關研究結果于2019年2月28日在線發表在Cell期刊上 ，論文標題為“Mammalian Near-Infrared Image Vision through Injectable and Self-Powered Retinal Nanoantennae”。論文第一作者為中國科學技術大學生命科學與醫學部的博士生馬玉乾（Yuqian Ma）、教授鮑進（Jin Bao）和馬薩諸塞大學醫學院的Yuanwei Zhang博士。

圖片來自Cell, 2019, doi:10.1016/j.cell.2019.01.038。

　　在這項新的研究中，這些研究人員開發出可在眼睛的現有結構中發揮作用的納米顆粒。所開發出的納米顆粒能夠僅附著到感光細胞上，起著微小的紅外光傳感器的作用。當紅外光照射到視網膜上時，這些納米顆粒捕獲較長的紅外線波長并發射較短的位于可見光范圍的波長。附近的視桿細胞和視錐細胞吸收這些較短的波長并向大腦發送正常信號，就像可見光照射到視網膜上一樣。

　　鮑進說，“在我們的實驗中，納米顆粒吸收波長約為980 nm的紅外光，并將它轉換為在535 nm處達到峰值的光，這就使得這種紅外線觀看起來像是綠色的光線。”

　　這些研究人員在小鼠體內測試了這些納米顆粒，其中與人類一樣，小鼠不能自然地看到紅外線。接受納米顆粒注射的小鼠顯示出它們檢測到紅外光的無意識體征，比如它們的瞳孔收縮，而僅注射緩沖液的小鼠對紅外光沒有反應。

　　5.Cell：重磅！中俄美科學家揭示人類2型大麻素受體的晶體結構

　　doi:10.1016/j.cell.2018.12.011

　　近日，一項刊登在國際雜志Cell上的研究報告中，來自中國、俄羅斯和美國的科學家們通過研究揭示了人類2型大麻素受體的晶體結構，相關研究結果有望幫助開發治療炎癥、神經變性等疾病的新型藥物，這項研究中，研究人員將2型大麻素受體的晶體結構與此前發現的1型大麻素受體結構進行了比較，他們認為這兩類受體是人類內源性大麻素的陰陽兩面。

　　這兩種名為CB1和CB2的大麻素受體屬于內源性大麻素系統，而該系統是人類機體中調節多種生物學過程的信號系統，比如機體代謝、疼痛感、神經活性和免疫功能等；我們都知道，通過靶向作用大麻素受體就能減緩機體特定的病理學狀況，包括慢性疼痛等。CB1受體主要存在于機體神經系統中，其負責精神活性效應，而CB2受體則主要存在于機體免疫系統中，有研究表明，其實免疫療法的主要靶點，同時也是治療炎性和神經性疼痛療法的主要靶點，研究者表示，阻斷CB2的分子能夠降低腫瘤的生長。

　　為了能鑒別出單一分子的形狀，研究人員利用許多這樣的分子制造出了晶體，當以高度有序的方式排列時，這種分子暴露于X射線下后就會顯現出其具體結構，研究者將CB2受體結合到阻斷該受體的分子（潛在的候選藥物）上制成了一種晶體，利用X射線分析就能幫助研究者觀察到CB2的結構，并能闡明器如何與阻斷分子（拮抗劑）相互關聯的。

　　然而受體本質上是一種不穩定的蛋白質，為了對其進行研究，研究者就需要利用基因工程學技術對其進行修飾，這就包括引入突變使得蛋白質在不改變其結構或功能的前提下保持穩定狀態。研究者表示，CompoMug是一種特殊的軟件，其能夠預測突變對穩定受體分子功能的可用性，隨后研究者就利用實驗性手段來檢測這些突變，這項研究中，CompoMug軟件提示CB2受體含有5個突變。

　　隨后研究者比較了CB1和CB2的結構，他們總結道，激活其中一種受體的物質實際上能夠減緩或抑制另外一種受體的功能，反之亦然。最后研究者Petr Popov表示，每一種G蛋白偶聯受體的結構都會展現出高效藥物的設計思路和前景，如今我們揭示了CB1和CB2兩種大麻素受體的晶體結構，后期我們將會設計出選擇性的化合物來靶向作用其中一種受體，同時還會通過深入研究開發出能同時靶向兩種受體的藥物制劑。

　　6.Cell:腦波刺激有助于緩解阿茲海默癥

　　doi:10.1016/j.cell.2019.02.014

　　麻省理工學院的神經科學家已經證明，通過將小鼠暴露于獨特的光與聲組合，可以改善與阿爾茨海默病患者相似的認知和記憶障礙。這種非侵入性治療通過誘導稱為γ振蕩的腦電波起作用，也大大減少了這些小鼠大腦中發現的淀粉樣斑塊的數量。斑塊在大腦的大片區域被清除，包括對學習和記憶等認知功能至關重要的區域。

　　作者稱，需要進一步研究，以確定這種治療方法是否適用于人類患者。研究人員已經在健康人類受試者中進行了這種類型刺激的一些初步安全性測試。麻省理工學院的研究生Anthony Martorell和佐治亞理工學院的研究生Abigail Paulson是這項研究的主要作者，該研究發表在3月14日的《Cell》雜志上。

　　7.Cell：為了不被團滅，衰老腦干細胞在炎癥刺激下休眠

　　doi:10.1016/j.cell.2019.01.040

　　近日來自德國癌癥研究中心（German Cancer Research Center，DKFZ）的研究人員在《Cell》上發表研究表明老鼠衰老之后大腦中的干細胞數量會驟減，剩下的干細胞會通過進入休眠狀態來防止它們被完全摧毀。這些衰老的干細胞很難蘇醒，但是一旦被再次激活，它們就可以和年輕干細胞一樣朝氣蓬勃。

圖片來自Cell期刊。

　　這些細胞的休眠主要由干細胞環境中的炎癥信號介導，因此抗炎物質也許是喚醒這些干細胞并刺激衰老大腦中的修復過程的關鍵所在。

　　成年人大腦中特定部位的干細胞可以終生產生新的神經元。這些干細胞也會在大腦損傷后被激活，此外還可能成為特殊腦癌的源頭。但是在衰老的大腦中，年輕神經元的補充會減少。來自DKFZ的干細胞科學家Ana Martin-Villalba及其團隊與海德堡和盧森堡大學的研究人員合作發現了干細胞失能的一個原因。他們發現隨著衰老的發生，這些干細胞的數量會驟減。

　　8.Cell：科學家鑒別出維持細胞基因組完整性的新型DNA修復機制

　　doi:10.1016/j.cell.2018.10.055

　　日前，一項刊登在國際雜志Cell上的研究報告中，來自范德堡大學的科學家們通過研究鑒別出了保持基因組完整性的新型DNA修復機制。研究者表示，這種機制是由一種名為HMCES的蛋白質所開啟的，HMCES是此前研究者所鑒別出的200多種蛋白質家族的一種，這些蛋白質屬于特殊分子機器的一員，其能在細胞分裂時幫助DNA進行復制。其中有些蛋白質是用于與DNA復制相關的功能，而包括HMCES在內的一些蛋白質則并未發現該功能。

　　研究者Cortez說道，每一種有機體中都有HMCES樣的蛋白質，比如人類、細菌等；這項研究中我們剔除了細胞中的HMCES基因來尋找細胞復制中的問題，但研究者并未發現任何問題，即缺失HMCES的細胞依然能夠正常進行分裂和DNA復制；當研究者利用損傷的DNA來挑戰這些細胞時他們發現，HMCES對于維持細胞健康至關重要。

　　研究者所使用的DNA損傷制劑能夠引發多種類型損傷，而這些損傷也能通過多種不相關的DNA修復通路來進行修復，在多種類型的DNA損傷劑中最常見的一種就是無堿基位點，目前研究人員并未發現單鏈DNA中修復無堿基位點的機制，本文研究中研究者發現HMCES或許就在其中扮演關鍵角色。HMCES能結合到無堿基位點并形成一種DNA-蛋白質交聯結構，這就能夠保護無堿基位點免于旁路聚合酶的不正確修復，缺失HMCES蛋白的細胞會積累DNA損傷，同時還會對誘發無堿基位點的DNA損傷制劑非常敏感，并且會增加細胞自身的遺傳不穩定性。

　　9.Cell: 染色體17號發生突變會導致遺傳病的發生

　　doi:10.1016/j.cell.2019.01.045

　　Potocki-Lupski綜合征是由于細胞中存在一小塊17號染色體的額外拷貝而出現的遺傳性疾病。另外一種不同的病癥，稱為Smith-Magenis綜合征，是當一條17號染色體被刪除時會出現。人們認為這些情況是由于17號染色體中改變的遺傳信息不平衡所致，但由貝勒醫學院的研究人員領導的一個多學科小組發現，除了重復或刪除含有染色體區域的染色體區域外，整個基因組，廣泛的單個Watson-Crick堿基對突變可能發生并可能有助于這些條件的特征。該研究發表在Cell雜志上。

　　“在之前的一項研究中，我們曾提出，17號染色體的一小部分重復和缺失以及單一突變都發生在同一事件中，”共同第一作者Claudia M.B.博士說：“在這里，我們使用了一系列高分辨率技術和強大的統計分析來確認和擴展我們之前的觀察結果。為了實現這一目標，我們仔細研究了這一小部分17號染色體在一大群無關患者中的遺傳變化。無論是Potocki-Lupski還是Smith-Magenis綜合征。“

　　“我們發現該隊列可分為兩組。一組包括在同一DNA區域具有相同改變的個體。我們將其稱為反復改變，因為我們觀察到相同DNA區段的復發缺失或重復，”共同第一作者Christine R. Beck博士說，她是Baylor的前博士后研究員，目前是康涅狄格大學健康中心遺傳學和基因組科學系的助理教授，也是杰克遜基因組醫學實驗室的助理教授。

　　在第二組中，研究人員將其稱為非復發性，每個患者都有不同的DNA改變模式。

　　研究人員接下來比較了關于DNA單堿基對突變數量的復發和非復發樣本。作為參考，他們還將患者樣本與其各自父母的樣本和來自沒有條件的個體的樣本進行比較。

　　“在復發組中，我們看到19例患者中只有4例在這些區域內發生突變，而非復發組中26例患者中有13例發生突變，發生率高5至50倍，”Carvalho說。 “這些突變大多發生在基因內。這很重要，因為這些類型的突變可能導致這種疾病。”

　　10.Cell：科學家們繪制出惡性白血病的藍圖

　　doi:10.1016/j.cell.2019.01.031

　　最近，哈佛大學Ludwig中心的研究小組利用單細胞技術和機器學習為急性髓細胞白血病（AML）創建了一個詳細的“細胞狀態圖譜”，可以幫助改善對侵襲性癌癥的治療。

　　AML的特征在于骨髓和血液中白細胞的積累。眾所周知，這種疾病難以研究，因為AML患者的骨髓含有多種正常和惡性細胞類型。這包括具有干細胞樣特性的未分化的原始癌細胞和以不同方式影響腫瘤環境的分化的成熟癌細胞。 AML細胞也不斷獲得DNA突變，分支成相關“亞克隆”的譜系。

　　“自20世紀60年代以來，我們已經以定性的方式知道AML腫瘤是細胞的異質混合物，”該論文的主要作者，博士后研究員Peter van Galen說：“現在，我們有一種定量的方法來確定這些腫瘤中存在的不同細胞類型。”

　　這項新研究將于2月28日在線發表在Cell上，Bernstein及其同事，包括Ludwig Harvard研究員Jon Aster和Andrew Lane，結合單細胞RNA（scRNA）測序，閱讀納米孔DNA測序和機器學習等技術，區分正常細胞和癌細胞，并根據它們的DNA序列和基因表達相似性進行組織劃分。