對于不明原因的肝病，外顯子組測序顯神威

　　據統計，大約兩成肝病患者患有“不明原因的肝病”，就是將甲、乙、丙、丁、戊型肝炎病毒全查一遍，也找不到致病的原因。這讓醫生和患者都很郁悶。不過，最新研究表明，外顯子組測序能夠發現部分患者中的突變。

　　耶魯大學醫學院和密歇根大學的研究人員近日對19名不明原因的肝病患者進行了深度表型分析和外顯子組測序分析。他們成功地對其中5名患者進行了診斷，發現了四種單基因疾病。這項成果發表在《Journal of Hepatology》雜志上。

　　耶魯大學醫學院的Silvia Vilarinho及其同事表示：“我們提供了數據，支持外顯子組測序（WES）在不明原因肝病患者的診斷和管理中的作用，這可能涉及到其他疾病。”

　　耶魯大學在2015年10月至2018年8月期間招募了19名原因不明的肝病患者，他們沒有過量飲酒史，診斷時的年齡介于22歲至73歲，利用Illumina測序儀，研究人員對這些患者的蛋白質編碼區域進行了測序。

　　他們將這些序列與人類參考基因組進行比較以鑒定變異，同時利用一種專有的程序來獲取外顯子組中的拷貝數變異。通過這些分析，他們成功對5名亞洲、歐洲和非洲裔患者進行了診斷，發現他們患有四種不同的單基因疾病。

　　研究人員解釋稱，追蹤這些變化不僅有助于部分病例的診斷，還有助于人們深入了解肝病生物學、與各種突變相關的臨床表現，以及個別患者的潛在治療方法。

　　對于一名肝病患者，他們發現了影響PPARG基因的雜合突變，此基因的改變與家族性部分脂肪營養不良3型有關。于是，研究人員采用了瘦素替代療法，改善了該患者的幾種癥狀。

　　研究人員還發現兩名患者的ABCB4基因中存在隱性突變，導致多藥耐藥蛋白3（MDR3）出現缺陷。對于另外兩名患者，外顯子組數據指向了純合的NDUFB3變異和雜合的APOB變異，這兩種變異分別引起非酒精性脂肪性肝炎和肝臟脂肪變性。

　　基于這些發現，作者認為“一部分患有不明原因肝病的成年患者，存在潛在的孟德爾遺傳病，這種疾病在整個童年期間可能無法判斷，直到他們進行基因檢測”。

　　在同期雜志的一篇相關社論中，梅奧診所的Filippo Pinto e Vairo和Konstantinos Lazaridis表示，這項研究強調了外顯子組測序在診斷不明原因肝病患者的孟德爾疾病上的重要性，即使沒有家族病史。

　　他們指出，新診斷的個體都不到40歲，這表明外顯子組測序方法可能對年輕患者特別有益。他們主張對40歲之前出現癥狀的患者進行外顯子組測序。