CHRFAM7A人類特異性基因的生物學意義

　　人類基因組中有一個子集是唯一的、不存在于其他任何物種的。目前已經發現300多個，數量還在逐漸增加。這類基因往往與僅發生在人類身上的疾病有關，如神經/精神障礙、自身免疫性疾病以及部分癌癥。

　　CHRFAM7A是由位于人類染色體15q13-14上的α7-N乙酰膽堿受體（α7 nicotinic acetylcholine receptor，α7nAChR/CHRNA7）基因在人類進化過程中通過基因重排形成的人類特異性基因，因此CHRFAM7A是一個與CHRNA7接近的雜交基因，編碼一種與α7nAChR結構類似的蛋白質。兩個基因都由獨立的特異啟動子調節表達。最近幾項遺傳學研究表明，CHRFAM7A/CHRNA7基因座和15號染色體上CHRFAM7A的2bp突變與尼古丁依賴、精神分裂癥、認知功能障礙和神經退行性疾病有關。

　　CHRFAM7A編碼一種優勢負性抗炎抑制劑，在體外與α7nAChR結合。

　　盡管人們普遍認為，新的、物種特異性基因的出現有助于推動人類表型進化，正如它們在其他物種中所實現的。然而，一直缺乏直接證據表明這些基因與正常人類生物學和/或人類獨一無二的疾病發病特點有關。也許，這些基因可能很好地促進了物種適應性，促進了某些正常的人類生理過程，甚至改變了人類的復原能力和對疾病的易感性，但有關它們的直接研究異常困難。

　　這些基因要么在人類疾病動物模型中不存在、要么其他動物有而人類體內沒有。迄今為止，有關這些基因生物學意義的研究只能通過人類臨床案例加以推斷。

　　了解這些物種特異性基因對人類疾病的貢獻，及其對轉化醫學動物模型保真度的影響是首要解決的問題。

　　加州大學圣地亞哥分校（UCSD）Andrew Baird教授課題組發現CHRFAM7A廣泛存在于人類組織，特別的是，在人類骨髓中CHRFAM7A相對于CHRNA7的比例過高。這支持了他們之前的假設：CHRFAM7A可能有助于改變人類的免疫系統，使人類對損傷、感染和炎癥反應的易感性發生變化。

　　為了創建一個能夠評估CHRFAM7A功能的易處理的實驗模型，研究人員首先在小鼠細胞中表達CHRFAM7A基因，觀察其編碼蛋白功能，發現它在3T3成纖維細胞和RAW264-7巨噬細胞中都可以抑制人類α7nAChR配體結合，并且增加了細胞-細胞之間粘附，表型與之前課題組在人類THP1單核細胞中轉染CHRFAM7A的結果一致，說明其在小鼠遺傳背景下亦被激活了。

　　鑒于CHRFAM7A在人類骨髓中的升高表達，課題組委托賽業生物（Cyagen）構建EF1A啟動子控制下的CHRFAM7A轉基因小鼠品系，非轉基因兄弟姐妹小鼠以及野生型C57BL/6J小鼠作為所有實驗的對照組。取轉基因和非轉基因小鼠骨髓培養7天后進行發育和形態學觀察。令人意想不到的是，CHRFAM7A表達明顯增加了造血干細胞向單核細胞的分化，骨髓中的CHRFAM7A更鼓勵單核細胞擴增，而非粒細胞。

　　轉基因小鼠體內造血干細胞（HSCs）水平升高，讓研究人員懷疑體外分化形成升高可能是由于CHRFAM7A導致的骨髓HSC庫增加的一種表現。

　　有研究表明人類嚴重燒傷后，CD34+循環祖細胞數量下降，懷疑這些細胞可能都遷移去了受影響的組織。在這篇論文中，研究人員利用燒傷損傷實驗模型誘發緊急骨髓生成和HSCs消耗，正如可能導致死亡的人類SIRS一樣。在這個模型中，皮膚灼燒動員了骨髓中的髓細胞，并刺激免疫細胞向肺部等外周組織運輸，從而導致HSCs的長期消耗和骨髓衰竭。

　　通過流式細胞儀監測骨髓變化，量化野生型小鼠和CHRFAM7A轉基因小鼠燒傷后的LK和LSK細胞的分化和活化減少，與野生型不同的是，CHRFAM7A小鼠燒傷后骨髓中的LK或LSK細胞幾乎沒有缺失，相反，LSK細胞的百分比顯著降低到了與未受傷的野生型小鼠相似的水平。這些發現表明，CHRFAM7A可以避免嚴重損傷后的骨髓HSC庫衰竭。骨髓細胞的調動似乎是損傷依賴性的。這與SIRS樣反應的特征，炎癥細胞早期和快速動員相一致。與野生型小鼠相比，CHRFAM7A轉基因小鼠體內出現了更多分化的骨髓細胞。在受損肺內，粒細胞比例并未表現出顯著區別，說明CHRFAM7A表達指導骨髓細胞特異性地分化為單核細胞，大概是為了改變炎癥靶組織的細胞反應。

　　本實驗利用CHRFAM7A轉基因小鼠第一次展示了CHRFAM7A識別并調節小鼠α7nAChR，研究人員懷疑這種相互作用影響了HSC表型，指出一個物種特異性基因的出現如何動員骨髓細胞以及炎癥反應。這一機制可能有助于觀察人類和小鼠在遺傳學上對嚴重損傷和感染的全身炎癥反應的差異。CHRFAM7A代表著一個獨特的抗炎途徑分子變異，這個變異可能是針對人類治療的關鍵。