一種重編程新方法或能突破癌癥免疫療法限制

　　近日，麻省總醫院（MGH）免疫學和炎癥性疾病中心（CIID）的一項新研究提出了一種重編程調節性T細胞的方法，這種細胞通常抑制炎癥細胞的免疫反應，因此這種方法不僅允許而且還加強了抗腫瘤免疫反應。

　　這一研究成果公布在5月16日的Nature雜志上。

　　雖然利用免疫系統對抗癌癥的治療方法已經在某些類型的腫瘤方面取得了顯著成果，但是這種療法還存在極大的局限性，在大多數癌癥患者中仍然無效。

　　許多腫瘤患者對免疫療法沒有反應（例如免疫檢查點抑制），因為這些療法缺乏預先存在的炎癥，”文章的通訊作者，MGH CIID的醫學博士Thorsten Mempel表示，“我們的研究表明，重編程的Treg細胞能補充炎癥。我們在小鼠中發現，重編程腫瘤浸潤性Treg細胞能分泌炎性細胞因子，使得先前無反應的腫瘤對PD-1阻斷高度敏感。”

　　MGH研究的重點是CBM復合物，這是一種免疫細胞內的大蛋白質簇，有助于調節免疫細胞活性，增殖和功能。最新的研究揭示了CBM復合物在淋巴細胞功能中的關鍵作用，而且由于之前的研究表明三種關鍵蛋白CARMA1中的一種會減少效應T細胞的功能，因此研究小組檢查了CARMA1缺失對Treg細胞的影響。 。

　　他們的實驗表明，通過刪除Treg細胞中CARMA1基因的一個或兩個拷貝，或者用抑制MALT1的藥物治療荷瘤小鼠，MALT1是該復合物的另一個成分（導致Treg細胞分泌免疫刺激細胞因子干擾素γ單獨在腫瘤組織中），可以靶向CBM復合物。選擇性調節腫瘤中Treg功能可以避免由全身性Treg耗竭引起的自身免疫疾病的風險。

　　CBM靶向會引發腫瘤組織的炎癥，增加細胞毒性CD8T細胞和天然殺傷細胞的浸潤。但它只降低了黑素瘤和結腸癌小鼠模型中腫瘤生長的速度，因為這些免疫細胞的活性仍然受到免疫檢查點蛋白PD-1的限制。然而，用抗體阻斷PD-1的活性可以消除由抗CBM治療引起的腫瘤。

　　“Treg細胞優先‘自動反應'，意味著它們對我們自己的‘自身'組織抗原起反應，”哈佛醫學院醫學副教授Mempel解釋道，“通過重新編程腫瘤組織中的Treg細胞，我們創造了一種局部炎癥性自身免疫反應，可以促使腫瘤進行免疫治療。因此，與以往的試圖去除Treg細胞不同，這種方法利用Treg細胞對癌癥的自身反應性，進行癌癥治療。”

　　Mempel博士實驗室研究員，Mauro Di Pilato博士補充說：“現在我們需要評估這種方法在人體中是否與在小鼠中一樣有效，了解腫瘤中Treg細胞在腫瘤微環境中為什么不是在其它地方，能通過靶向CBM復合體進行重編程。重編程Treg細胞改善患者對免疫檢查點抑制的反應能力，將有助于增加這種癌癥治療方法的受眾群。”